사노피 톨레브루티닙 다발성 경화증 “슬로다운”

임상 3상 긍정적 결과 ‘NEJM’ 게재..장애 진행 지연시켜

사노피社는 경구용, 뇌 투과성, 생리활성 브루톤 티로신 인산화효소(BTK) 저해제 톨레브루티닙(tolebrutinib)의 임상 3상 ‘HERCULES 시험’에서 도출된 긍정적인 결과가 의학 학술지 ‘뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨’(NEJM)에 게재됐다고 8일 공표했다.

톨레브루티닙이 비 재발성 이차진행성 다발성 경화증(nrSPMS) 환자들에게서 장애의 진행속도를 지연시켜 주었음이 입증되었다는 설명이다.

이 같은 내용은 현재까지 허가를 취득한 치료대안이 부재한 형편임을 상기할 때 주목할 만한 것이다.

또한 경구용, 뇌 투과성 톨레브루티닙이 재발활성과 무관하게 장애의 진행을 표적으로 작용하는 차별화된 기전을 한층 더 탄탄하게 뒷받침하는 것이다.

시험결과는 일차적으로 지난해 9월 18~20일 덴마크 코펜하겐에서 개최되었던 유럽 다발성 경화증 치료‧연구위원회(ECTRIMS) 제 40차 학술회의에서 발표됐다.

뒤이어 4월 5~9일 미국 캘리포니아州 샌디에이고에서 열린 미국 신경의학회(AAN) 연례 학술회의 임상시험 본세션에서 보다 심층적인 분석결과가 발표됐다.

‘HERCULES 시험’의 글로벌 운영위원회 위원장을 맡고 있는 오하이오州 클리블랜드 소재 클리블랜드 임상신경의학연구소(CCNI)의 로버트 팍스 연구담당 부소장은 “톨레브루티닙이 다발성 경화증을 치료하기 위한 새로운 계열의 치료제라 할 수 있을 것”이라면서 “이처럼 대규모로 진행된 임상 3상 시험에서 톨레브루티닙이 아직까지 허가를 취득한 치료대안이 부재한 비 재발성 이차진행성 다발성 경화증 환자들로 구성된 하위그룹에서 장애의 진행속도를 둔화시켜 주었음이 입증됐다”고 강조했다.

이번에 공개된 시험결과는 다발성 경화증을 치료하는 데 새로운 장(章)이 열렸음을 의미한다는 말로 팍스 부소장은 의의를 강조하기도 했다.

비 재발성 이차진행성 다발성 경화증을 치료할 수 있는 잠재적으로 새로운 방법을 찾은 것으로 보이기 때문이라는 설명이다.

사노피社의 에릭 발스트룀 신경의학 개발 부문 글로벌 대표는 “혈뇌장벽 이면의 장애 진행 기전을 표적으로 작용하는 톨레브루티닙이 다발성 경화증 환자들을 위한 치료방법을 바꿔놓을 치료대안으로 부각될 수 있을 것”이라면서 “이번에 ‘NEJM’에 게재된 자료는 사노피가 다발성 경화증 환자 커뮤니티를 지원하는 데 사세를 집중하고 있는 데다 이 증상의 폭넓은 스펙트럼에 걸쳐 장애에 대응하는 치료의 패러다임을 바꿔놓게 될 것임을 방증하는 것이기 때문”이라고 강조했다.

‘HERCULES 시험’에서 도출된 자료를 보면 톨레브루티닙을 복용한 피험자 그룹은 장애의 진행이 나타나기 시작한 시기가 6개월 지연된 것으로 조사된 비율이 플라시보 대조그룹과 비교했을 때 31%의 격차를 내보여 주목할 만해 보였다.

재발형 다발성 경화증 환자들을 대상으로 톨레브루티닙이 나타낸 효능을 평가한 임상 3상 ‘GEMINI 1 시험’과 ‘GEMINI 2 시험’의 결과 또한 ‘NEJM’에 게재됐다.

아울러 이번 미국 신경의학회(AAN) 연례 학술회의 임상시험 본세션에서 발표됐다.

‘GEMINI 1 시험’과 ‘GEMINI 2 시험’에서 확보된 결과를 보면 일차적 시험목표였던 연간 재발률(ARR) 감소 측면에서 봤을 때 ‘오바지오’(테리플루노마이드)와 대비한 우위가 입증되지 않았다.

시험기간 동안 나타난 연간 재발률을 보면 ‘GEMINI 1 시험’에서 톨레브루티닙을 복용한 피험자 그룹이 0.13%, ‘오바지오’를 복용한 피험자 그룹이 0.12%로 집계됐다.

‘GEMINI 2 시험’에서는 이 수치가 두 그룹 모두 0.11%로 분석됐다.

핵심적인 이차적 시험목표를 분석한 결과를 보면 톨레브루티닙은 장애의 진행을 6개월 지연시킨 비율이 ‘오바지오’를 복용한 대조그룹과 비교했을 때 29%의 격차를 내보였다.

톨레브루티닙은 시험에 참여한 전체 피험자들에게서 일반적으로 양호한 내약성을 나타냈다.

‘HERCULES 시험’에서 간 효소 수치의 상승은 톨레브루티닙을 복용한 피험자 그룹에서 4.0%, 플라시보 대조그룹에서 1.6%로 각각 집계됐다.

시험에서 톨레브루티닙을 복용한 피험자 그룹의 0.5%에서 최대 혈중 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수치가 20×ULN을 상회하는 수준으로 증가한 것으로 나타났는데, 이는 복용을 개시한 후 처음 90일 이내에 발생했다.

하지만 1건을 제외하면 이 같은 간 효소 수치의 상승은 추가적인 의료적 중재를 통해 해소된 것으로 나타났다.

치료 개시 이후 보다 빈도높은 간 효소 모니터링을 진행하기 이전에 톨레브루티닙을 복용한 피험자 그룹에 속했던 1명의 환자가 간 이식수술을 받았지만, 수술 후 합병증으로 인해 사망했다.

좀 더 빈도높게 간 모니터링을 진행하면 중증 간 후유증을 완화시키는 데 도움이 될 수 있는 것으로 나타났다.

시험에서 나타난 기타 사망사례들은 연구자들이 선택한 치료제와는 무관했던 것으로 평가됐다.

톨레브루티닙 복용그룹과 플라시보 대조그룹에서 관찰된 사망자 발생비율은 각각 0.3%로 조사됐다.

‘GEMINI 1 시험’과 ‘GEMINI 2 시험’에서 확보된 안전성 분석자료를 보면 부작용은 톨레브루티닙 복용그룹과 ‘오바지오’를 복용한 대조그룹에서 대동소이하게 관찰됐다.

한 예로 간 효소 수치의 상승을 보면 톨레브루티닙 복용그룹의 5.6%와 ‘오바지오’ 복용그룹의 6.3%에서 관찰됐다.

이와 함께 톨레브루티닙을 복용한 피험자 그룹의 0.5%에서 최대 혈중 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수치가 20×ULN을 상회하는 수준으로 나타났는데, 예외없이 처음 복용을 개시한 후 90일 이내에 나타났다.

사망자는 톨레브루티닙 복용그룹의 0.2%와 ‘오바지오’ 복용그룹의 0.1%에서 각각 발생했는데, 피험자들이 복용한 약물들과는 무관한 것으로 평가됐다.

한편 톨레브루티닙의 비 재발성 이차진행성 다발성 경화증(nrSPMS) 치료 및 성인 다발성 경화증 환자들에게서 재발활성과 무관하게 장애 축적의 지연 허가신청 건은 FDA에 의해 ‘신속심사’ 대상으로 지정되어 오는 9월 28일까지 승인 유무에 대한 결론이 도출될 수 있을 전망이다.

아울러 유럽 의약품감독국(EMA)에서도 심사가 진행 중이다.