치료 저항성 우울증用 비강분무제 FDA 승인

거울상 이성질체 얀센 파마슈티컬 ‘스프라바토’

존슨&존슨社의 계열사인 얀센 파마슈티컬 컴퍼니社의 새로운 비강분무형 항우울제 ‘스프라바토’(Spravato: 에스케타민)이 5일 FDA로부터 발매를 승인받았다.

‘스프라바토’는 다른 항우울제들로 치료를 진행했지만 충분한 효과를 거두지 못한 성인 치료 저항성 우울증 환자들에게 경구용 항우울제와 병용하는 용도의 약물로 이번에 허가관문을 뛰어넘었다.

다만 ‘스프라바토’는 진정된 상태 및 의식의 해리(dissociation)로 인한 중증 부작용이 수반될 수 있는 데다 오‧남용 위험성을 배제할 수 없는 만큼 위험성 평가‧완화전략(REMS)에 따라 제한적으로 공급이 이루어지도록 할 것을 FDA는 주문했다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) 정신질환 치료제 관리국의 티파니 파르치오네 국장 직무대행은 “치료 저항성 우울증에 효과적인 추가적인 치료대안을 원하는 니즈가 오랜 기간 동안 존재해 왔다”고 지적했다.

파르치오네 국장은 뒤이어 “이 약물의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 면밀한 임상시험이 이루어진 데다 외부 자문위원회 위원들과 의견을 교환하는 등 주의깊은 심사절차를 진행한 끝에 ‘스프라바토’의 발매를 승인하는 중요한 결정을 도출할 수 있었던 것”이라고 그간의 경위를 설명했다.

하지만 안전성 부분을 감안해 ‘스프라바토’는 제한적으로 유통되어야 할 뿐 아니라 의료인이 환자를 모니터링할 수 있는 병‧의원에서만 약물투여가 이루어져야 할 것이라며 파르치오네 국장은 주의를 당부했다.

이와 관련, 치료 저항성 우울증은 최소한 2가지 이상의 항우울제를 사용한 가운데 충분한 용량을 충분한 기간 동안 치료를 진행했음에도 불구하고 별다른 반응이 나타나지 않은 주요 우울장애 환자들이 해당하는 것으로 사료되고 있다.

FDA에 따르면 ‘스프라바토’는 돌출주의문(Boxed Warning)을 삽입해 약물을 복용한 후 진정된 상태와 주의력, 판단력 및 사고력의 해리(dissociation), 오‧남용, 자살충동 및 실행 등이 부작용으로 수반될 수 있다며 환자들에게 주의를 환기시켜야 한다.

또한 환자들은 진정된 상태와 의식의 해리가 나타날 위험성을 감안해 복용 후 최소한 2시간 동안 의료인에 의한 모니터링을 받아야 한다.

아울러 위험성 평가‧완화전략에 따라 의사와 환자들은 ‘환자 등록서’에 서명을 마쳐야 한다. 서명한 서류에는 환자가 병‧의원에서 안전하게 귀가해야 하고, ‘스프라바토’를 복용한 후 당일에는 운전을 하거나 중장비를 다뤄서는 안 된다는 내용을 이해하고 있다는 내용 등이 포함되어 있다.

이와 함께 ‘스프라바토’는 사용법과 위험성을 설명한 복약지침과 함께 환자들에게 건네져야 한다.

특히 ‘스프라바토’는 환자가 자가투여하는 비강분무제이지만, 병‧의원에서 의료인의 감독하에 약물투여가 이루어져야 하므로 집에 가져갈 수는 없다. 약물복용이 진행되는 동안과 복용을 마친 후 의료인은 환자의 상태를 파악하고 귀가 가능 유무를 결정해야 한다.

‘스프라바토’의 효능은 3건의 단기(4주) 임상시험과 1건의 장기 유지요법 임상시험을 통해 평가됐다.

3건의 단기시험에서 환자들은 무작위 분류를 거쳐 각각 ‘스프라바토’ 또는 플라시보 비강분무제 투여가 이루어졌다.

치료 저항성 우울증의 특성과 환자들이 다른 치료제를 병용해야 할 필요가 있다는 점을 감안해 피험자들은 무작위 분류를 거친 직후부터 새로운 경구용 항우울제를 복용하기 시작했으며, 시험이 진행되는 동안 항우울제 병용이 지속됐다.

효능을 평가한 일차적 척도는 착수시점과 비교했을 때 우울증 증상의 중등도 변화를 측정하는 데 두어졌다.

그 결과 1건의 단기시험에서 ‘스프라바토’를 복용한 그룹의 경우 우울증의 중증도 측면에서 플라시보 대조그룹과 비교했을 때 통계적으로 괄목할 만한 효과가 입증되었고, 일부 효과는 복용 후 2시간 이내에 관찰됐다.

반면 다른 2건의 단기시험에서는 효능을 평가하기 위해 사전에 정해진 통계검사 기준을 충족하지 못했다.

장기 유지요법 시험의 경우 ‘스프라바토’와 경구용 항우울제를 병용해 치료를 지속한 결과 안정적 관해(stable remission) 또는 안정적 반응이 나타난 그룹은 플라시보 비강분무제와 경구용 항우울제를 병용한 대조그룹과 비교했을 때 우울증 제 증상이 재발할 때까지 소요된 기간이 통계적으로 괄목할 만하게 연장된 것으로 분석됐다.

임상시험에서 가장 빈도높게 수반된 부작용을 보면 의식의 해리, 현훈, 구역, 진정된 상태, 현기증, 감각저하, 우울증, 무기력, 혈압상승, 구토 및 만취감(feeling drunk) 등이 관찰됐다.

또한 혈압이 불안정하거나 제대로 조절하지 못한 환자들과 원래부터 동맥류 혈관장애를 나타낸 환자들의 경우 심혈관계 또는 뇌혈관계 부작용이 수반될 위험성이 증가할 수 있는 것으로 나타났다.

‘스프라바토’는 또 주의력, 판단력, 사고력, 반응속도 및 운동기능 등을 저해할 수 있는 것으로 파악됐다.

이에 따라 ‘스프라바토’를 복용한 환자들은 수면을 취한 후 다음날까지 운전이가 기계류 조작을 해선 안 된다. 태아에 유해한 영향을 미칠 수 있으므로 가임기 여성들의 경우 ‘스프라바토’를 복용하는 동안 피임을 고려해야 하고, 모유 수유 역시 삼가야 한다.

한편 ‘스프라바토’의 약효성분인 에스케타민은 케타민의 거울상 이성질체(s-enantiomer)이다. 케타민은 2개의 겨울상체들로 구성되어 있다.

에스케타민이 어떤 용도로든 FDA의 허가를 취득한 것은 ‘스프라바토’가 처음이다. 케타민의 경우 지난 1970년 FDA의 허가를 취득한 바 있다.

‘스프라바토’는 ‘패스트 트랙’ 및 ‘혁신 치료제’(Breakthrough Therapy) 지정을 거쳐 이번에 마침내 최종 승인관문을 통과했다.