“스텔라라, IBD서 이상 반응 감소로 ‘장외 증상’ 최소화”

임종필 교수 “‘조직학적-내시경적 점막개선’으로 증상 조절 이상 의미도”

염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)이라 하면 장에만 염증이 일어나는 것으로 생각하지 쉽지만 실제로는 장 이외 전신에 병을 일으킬 수 있으며 이를 염증성 장질환의 ‘장외 증상(extraintestinal manifestations)’이라 부른다. 장외 증상은 빈혈, 관절 통증부터 피부점막 질환, 안구 질환에 이르기까지 거의 모든 장기에서 발생할 수 있고, 증상이 다양해 환자의 삶의 질을 저하한다.

스텔라라(성분명: 우스테키누맙)는 궤양성 대장염 치료제로서는 국내 최초이자 유일한 인터루킨 억제제다. 점막 염증을 유발할 수 있는 사이토카인 물질인 IL-12, IL-23의 신호전달 경로에 작용해 염증세포 활성화를 억제한다.

약업신문은 서울대학교병원 대장암센터 소화기내과 임종필 교수와의 인터뷰를 통해 염증성 장질환의 장외 증상들과 스텔라라의 임상적 유용성 등에 대해 들어봤다.


- 염증성 장질환은 장의 염증 외에도 전신에 걸쳐 병을 일으키는 ‘장외 증상’도 빈번하게 나타난다고 알고 있다. 구체적으로 어떤 증상들이 있나.

궤양성 대장염의 장외 증상으로는 관절 질환(관절통, 관절염), 피부 질환(결절 홍반, 괴저 농피염, 구강 궤양 등), 안질환(포도막염, 홍채염, 공막염, 상공막염 등), 간담관 질환(지방간, 담석증 등)등이 있다. 그중에서도 관절 질환이 궤양성 대장염 환자에서 비교적 흔히 관찰되는 장외 질환이다. 염증성 장질환 환자의 약 1/3이 장외 증상을 경험하는 것으로 추정되고 있으며, 궤양성 대장염에서 장외 증상의 위험인자는 여성 환자, 진단 당시 좌측 또는 전대 장염이므로, 염증성 장질환 환자 진료 시 함께 고려해서 살펴보는 것이 중요하다.


- 장내 증상과 장외 증상의 치료법이 다른 것인지, 다르다면 어떤 치료가 더 선행되어야 하는가.

대부분의 경우 염증성 장질환 그 자체(장내 증상)가 호전되면 장외 증상도 함께 호전이 된다. 예를 들어 항염증제 또는 부신피질 호르몬 등을 투여해 장내 염증을 호전시키거나 장을 수술할 경우에 장외 증상 중 하나인 관절염이 호전되는 모습을 보이기도 한다.

그러나, 장내 염증이 적절히 조절되고 있는데도 장외 증상이 충분히 호전되지 않는다면 관절염은 비스테로이드소염제, 안증상이나 피부 증상은 안과나 피부과 전문의에 의한 국소 요법을 필요로 한다. 국소 치료에도 조절이 되지 않을 경우에는 염증에 대한 치료가 필요하기 때문에 면역조절제, 인터루킨 억제제를 포함한 생물학적 제제 등을 함께 사용해 장외 증상을 치료하게 된다.


- 장내 증상이 호전되면 증외 증상이 같이 호전된다고 알고 있는데, 이 둘의 연관성은 왜 존재하는 것인가.

염증성 장질환은 염증이 주로 장에 생기지만, 장에만 국한되는 것이 아니라 전신적인 영향을 미치게 된다. 염증을 만들고 지속하게 하는 면역세포는 혈관을 통해 전신을 순환하게 되는데, 면역 세포가 관절에도 염증을 유발하면 관절염 증상을, 눈에 염증을 일으키면 안 증상이 생기게 된다. 구체적으로 장내가 아닌 장외에 염증이 생기는 이유가 명확하게 밝혀지지 않았는데, 우리 몸 스스로를 보호하기 위한 방어 체제가 관절이나 피부에도 과도한 염증 반응을 유발해서 생기는 것이라고 추정되고 있다.


 - 스텔라라는 궤양성 대장염의 장외 증상 호전에 얼마나 도움이 될 수 있는가.

스텔라라는 2011년 판상 건선 치료제로 허가를 받은 것을 시작으로 크론병, 건선성 관절염 등에 허가를 받은 치료제이기 때문에 궤양성 대장염의 장외 증상들에 포함되는 건선, 관절염 등에 개선 효과가 있을 것으로 보고 있다.

또 염증성 장질환의 장외 증상은 때로는 치료 약물의 이상 반응으로 인해 발생하기도 하는데, 스텔라라는 다른 치료제에 비해 이상 반응이 적다. PSOLAR 연구에 따르면, 스텔라라를 투여한 환자의 종양 발생률, 심각한 감염 발생률, 사망률 등이 다른 생물학적 제제나 생물학적 제제가 아닌 약제보다 낮게 나타났다. 또 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행한 임상 연구에서도 빠르고 강력한 증상 개선 효과와 우수한 장기 내약성을 입증한 바, 치료 약물 이상 반응으로 인한 장외 증상 등에 대한 우려를 최소화할 수 있을 것이라 생각한다.


- 장외 증상 호전에는 장내 염증 관해 자체도 도움이 될 수 있는데, 스텔라라는 이런 부분에서 어떤 효과를 나타낼 수 있는가.

앞서 말했듯이 장외 증상은 장내의 염증이 호전을 보이면 함께 좋아진다. 스텔라라의 경우 중등도 및 중증 활성 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행한 3상 UNIFI 임상 시험 결과 우스테키누맙을 130mg, 또는 ~6mg/kg의 용량으로 정맥 투여한 환자 중 8주 차에 임상적 관해에 도달한 환자의 비율은 각각 15.6%, 15.5%로 위약(5.3%)보다 높았다.

유도요법에 임상적 반응을 보인 환자를 대상으로 진행한 유지 연구에서 우스테키누맙 90mg을 피하주사로 12주마다 투여한 환자의 38.4%, 8주마다 투여한 환자의 43.8%가 투여 44주 차에 임상적 관해에 도달했다(위약군 24.0%). 이러한 스텔라라의 초기 빠른 효과와 증상 개선 효과를 통해 장관의 염증이 관해에 이르면 자연스럽게 장외 증상 호전에도 영향을 미칠 것으로 생각한다.


- 스텔라라는 기존 궤양성 치료제와는 달리 임상 연구 시 ‘조직학적-내시경적 점막 개선’을 평가 요인으로 설계했다. 궤양성 대장염의 기존 치료 목표인 ‘증상 조절’을 넘어서는 치료가 가능하다는 말로 이해해도 되는가.

기존 다른 치료제와 다르게 스텔라라의 임상 3상 시험에서는 조직학적-내시경적인 부분을 특정해 임상 연구가 진행되었다. 유지요법 44주, 첫 투여 후 52주에 내시경적 측면뿐만 아니라 조직학적인 면도 살펴보았다.

‘조직학적-내시경적 점막개선’은 엄격한 기준을 적용한 궤양성 대장염 치료의 목표로 내시경으로 봤을 때 활동성 염증이 없는 상태인 것뿐만 아니라 현미경 검사를 동원해 염증 부위의 조직 검사를 진행했을 때도 염증 세포가 발견되지 않는 호전 상태를 의미한다. 아직 임상에 널리 도입을 하기에는 추가적인 자료가 필요하지만, 스텔라라 임상 연구 결과 상당수 환자들이 조직학적 관해에 도달했다는 데에 의의가 있고 이를 통해 좀 더 엄격한 치료 목표로 나아가고 있다는 것으로 볼 수 있다.


- 궤양성 대장염 치료에서 스텔라라는 아직 급여 전이지만, 급여가 된다면 궤양성 대장염 치료 환경에 어떠한 변화를 나타낼 것이라 생각하시는가.

궤양성 대장염은 과거에는 혈변 등 증상이 나아지고 이 상태가 유지되는 ‘임상적 관해’를 치료 목표로 삼았다. 최근에는 증상의 호전뿐만 아니라 내시경으로 확인하여 장의 점막이 치유가 되는 것이 장기적으로 환자의 예후를 개선하게 되어 임상적 관해에 더하여 내시경 관해까지를 목표로 삼을 수 있게 되었다. 스텔라라는 여기에서 더 나아가 궤양성 대장염 치료에 있어 ‘조직학적-내시경적 점막개선’을 입증하였다.

더불어, 다른 질환 치료 영역에서 안전성 또한 확인되었기 때문에 향후 궤양성 대장염 환자들에게 1차 약제로 도입이 된다면 좋은 치료 전략으로 선택의 영역을 넓힐 것으로 기대된다. 또한 장의 점막까지 완전히 치유될 경우 일부 환자들의 삶의 질에 영향을 주는 장외 증상의 치료에도 큰 도움이 될 것으로 전망한다.