에이치엘비,'리보세라닙' FDA 신약허가 신청 가능성은?

FDA는 PFS 등 대체지표에서 유효성 보인 시험약 신약허가

에이치엘비 진양곤 회장은 "지난 6월 탑라인 발표한 전체생존기간(OS), 무진행생존기간(PFS) 이외 객관적반응률(ORR), 질병통제율(DCR) 등 글로벌 임상3상시험 전체 데이터 분석결과 임상적 유의미한 데이터를 다수 확보, 신약허가신청(NDA)을 목표로 사전절차를 진행(pre-NDA) 한다"고 지난 5일 발표했다. 

이 같은 발언은 FDA 신약 허가 동향에 근거한다.

제약계에 따르면 최근 미국 FDA의 항암제 임상시험 효과를 판단하는 전체생존기간(OS), 무진행생존기간(PFS) 등 평가변수를 선정하는데 어려움이 있으며(2019 글로벌바이오콘퍼런스, 쉬에인 청 초우 듀크대 교수), FDA는 무진행생존기간(PFS) 등 대체지표(Surrogate Measure)에서 유효성을 보인 시험약을 허가하고 있다.(JAMA internal medicine, 2019)

일반적 신약허가 기준인 통계적 유의미성과 임상적 유의미성이 모두 있는 경우를 제외하고, 통계적 유의미한 데이터는 확보했으나 임상적 유의미한 데이터가 없는 경우 신약허가가 나기 어려운 반면, 임상적 유의미한 데이터는 있으나 통계학적 유의미한 데이터가 없는 경우에는 임상2상시험 결과와 안전성의 우위, 통계 디자인의 부적절성과 같은 다양한 결과치를 평가해 허가가 가능하다는 것이다. 

실제 론서프(TAS-102, 일본 타이호약품공업)는 올 2월 절제가 불가능한 진행 및 재발성 위암에 대해 FDA에서 허가를 받았다. 이 치료제는 트리플루딘과 티피라실을 배합해 약제의 효과를 유지할 수 있도록 한 경구 뉴클레오시드계 항암제(세포독성 항암제)로, 위암 임상시험 결과 환자의 80%에서 등급(Grade) 3 이상의 부작용이 발생한다고 보고되고 있다.

또 PD-1에 결합하는 면역항암제인 옵디보(니볼루맙, 일본 오노약품공업/BMS)는 T 세포 활동을 억제시키는 단백질에 작용해 T 세포가 암세포를 공격하도록 하는 기전으로, 위암 환자들 중 면역 항암제에 효과를 볼 수 있는 환자들은 특정 생체 표지자를 갖고 있는 환자들로 전체 환자의 10% 정도에 불과하다고 보고되고 있다.(한국 2018년 3월 허가)

아이탄(아파티닙, 중국 장수항서제약)은 혈관내피성장인자 수용체(VEGFR2)를 타깃으로 하는 표적항암제로, 중국에서 2014년 허가된 이후 중국국가의료보험 적용약품으로 등재돼 특별한 부작용없이 5년째 판매중이다. 이 제품은 리보세라닙과 동일한 제품이다.

이와 관련, 에이치엘비는 아이탄(아파티닙, 6.5개월) 옵디보(5.3개월) 론서프(5.7개월)와 비교해 전체생존기간(OS)은 '옵디보' '론서프'와 유사한 결과가 나왔고, 무진행 생존기간(PFS)도 아이탄(아파티닙, 2.6개월) 옵디보(2개월) 론서프(1.61개월)와 비교해 임상적 유의미한 결과가 나왔다고 발표했다.

또 중국 내 아이탄(아파티닙) 시판 이후 유효성과 안정성을 확인하기 위한 임상4상시험(1037명 임상) 결과 무진행 생존기간 중간값 (mPFS)은 4.6개월, 전체 생존기간 중간값(mOS)은 6.57개월로 나타났고, 특히 고령 환자군 (326명)에서도 유사한 치료효과를 확인했다고 밝혔다.

에이치엘비 관계자는 " 회사 계획대로라면 NDA를 위한 미국 FDA와 사전 미팅은 10월 중순경 진행될 예정이나 신약허가신청과 직결된 글로벌 임상3상시험 전체 데이터는 9월말 개최되는 ESMO(유럽암학회)에서 공개될 예정이라고 밝힌 바 있다"며 " 불과 50여일 밖에 남지 않은 상황에서 에이치엘비 바이오그룹을 대표하는 진양곤 회장 발표는 향후 신약허가신청에 대한 임상적 유의미한 데이터에 대한 확신이 없는 한 가능하지 않았을 것"이라고 전했다.

ESMO에서 공개될 전체 데이터가 회사 발표대로 임상학적 유의미성을 충분히 확보했다는 전제하에, 신약허가신청(NDA)을 진행하고 있다는 설명이다.