비소세포폐암, 표적·면역치료서 예측 바이오마커 의미는

표적 치료 바이오마커와 비교해 PD-L1 한계점 보완 필요 제시

비소세포폐암에 있어 면역 치료의 활용성을 높이기 위해 표적 치료 바이오마커와의 비교를 통한 변화가 필요할 것으로 제시됐다.

암 환자들에 대한 개인 맞춤형 의학이 시작되면서 바이오마커를 기반으로 특정 표적치료제 치료를 결정하는 것이 의무화되고 있다. 

또한 최근 말기 비소세포폐암(non-small-cell lung cancer, NSCLC)의 경우 면역 치료의 혁명, 특히 면역관문억제제의 개발로 치료 환경이 획기적으로 바뀌고 있다. 

한국한의학연구원 박상민 연구원은 BRIC 동향에 게재된 ‘비소세포폐암에서 표적항암제와 면역항암제의 바이오마커 비교 및 대조’ 논문에서 예측 바이오마커의 역할을 중심으로 비소세포폐암에 대한 면역요법과 종양 유전자 표적 치료의 임상 개발 현황을 비교 및 대조했다.

표적치료제는 TKI(tyrosine kinase inhibitor) 예측 바이오마커가 대표적이다. 다만 TKI는 EGFR의 활성화 돌연변이를 가지고 있는 NSCLC 환자들 사이에서만 나타난다는 한계점이 있다.

이후 이를 보완하기 위해 면역 조직 화학법(ICH)을 이용한 EGFR 발현량 판별, 형광동소혼성화법(FISH)을 이용한 EGFR의 복제수 변이 CNA(copy number alteration) 판별과 같은 다른 예측 마커들도 제안되고 있다.

면역 치료는 PD-1과 PD-L1이 가장 대표적인 예측 바이오마커다. 종양 세포 혹은 침투 면역 세포에 대한 PD-L1의 발현량은 대부분의 연구에서 IHC 기반 측정을 사용해 정량화됐다. 

미국 FDA는 22C3 PD-L1 IHC 분석으로 확인된 PD-L1의 TPS (tumour proportional score)가 1% 이상인 환자들에서 유의미한 결과를 얻었기에, 이러한 검사를 우선 수행하고서 면역관문억제제를 투여하도록 제한했다.

다만 PD-L1은 발현량이 높은 환자일지라도 약물에 따라 효과(OS, PFS 개선 등)가 다르게 나타난다는 점이 문제로 대두되고 있다. 

박 연구원은 이같은 문제가 PD-L1 발현이 생물학적 이해, 사용 중인 검사의 민감도, 억제제가 관련된 다른 경로에 작용됨으로써 생길 수 있다는 의견이다.

그는 “면역 반응은 주로 비주요 종양 돌연변이에 의해 영향을 받는 것으로 보인다. 이에 따라 신생 항원은 동일한 개인 내 암세포의 부위에 따라 상당히 다를 가능성이 있다”며 “PD-L1 양성 비율을 환자 반응 정도와 지속시간 둘 모두와 상호 연관시키는 것은 탐구 할 필요성이 있다”라고 언급했다.

더불어 박 연구원은 “항암 면역 반응의 복잡성과 다원적 특성, 종양 면역 회피의 메커니즘을 고려한다면, 중독된 종양 유발 운전자를 타깃하는 단순한 치료에 비해 면역요법의 효능을 확실하게 보장하는 마커는 현재 거의 없어 보인다”고 지적했다.

따라서 그는 EGFR TKI 치료 시에 KRAS 돌연변이 환자들을 초기에 배제하는 것과 유사하게 PD-1과 PD-L1 억제에 반응이 없는 환자군을 찾아내는 바이오마커를 정의하는 것이 마커를 식별하는 것보다 더 쉽고 빠를 것이라고 제안했다.

예를 들어 현재까지 ALK+ NSCLC를 가진 환자의 항 PD-1 또는 항 PD-L1 단일면역요법에 대한 알려진 반응률은 다중 독립 연구에서 0%를 유지하고 있다. 그럼에도 미국에서는 ALK+ NSCLC 환자들 가운데 높아진 PD-L1 레벨을 기반으로 TKI 치료 후 PD-1 또는 PD-L1 억제제 치료를 선호하고 있다.

박 연구원은 "향후 미래의 치료로 인해 누가 실제로 이익을 보고 있는지 그리고 어떤 조합 치료의 측면에서, 어떤 긍정적인 결과를 가진 면역요법 실험에서 사용되는지를 계속 질문해야 할 것"이라며 "또한 그 결과가 시너지 효과인지 중복된 치료 효과인지 그리고 그 효과가 누구에게 나타나는지 지켜봐야 한다"고 전했다.