NRF2, 암세포 ‘환경’서 찾은 고산소 종양의 새로운 치료법

활성산소 증가 시 활성화…폐암, 두경부암 등에서 효과 커

종양미세환경에서 활성산소에 의해 증가되는 ‘NRF2’세포가 고농도 산소 특성을 가진 종양의 새로운 바이오마커가 될 수 있을 것으로 나타났다.

아주대학교 약학과 전상민 교수는 19일 온라인으로 개최된 대한암학회 춘계학술대회에서 ‘외부 관점에서 본 암 대사과정’을 주제로 “이제는 포도당, 글루타민, 미토콘드리아 등 세포중심의 패러다임에서 선택된 세포의 특성을 결정하는 데 중요한 환경 외부로의 패러다임 전환이 필요하다”고 강조했다.

전 교수는 암세포의 에너지원 관점에서 암 발생의 원인이 있다고 제시했다. 즉 암세포의 유전자 돌연변이는 개체의 다양성에 불과하고 어떤 돌연변이 세포가 선택돼 분열하느냐가 관점이라는 것. 

그는 “그렇다면 암세포를 적응시켜 잘 자라게 하는 에너지원은 무엇일까. 독성물질인 활성산소(ROS)를 주목해야한다”며 “활성산소가 쌓이게 되면 인체 내 항산화 시스템인 NRF2(Nuclear respiratory factor 2)가 활성화되면서 오히려 암세포를 성장시킨다는 연구 결과가 있다”고 설명했다.

NRF2는 정상인자로 평상시 염증과 같은 스트레스가 없을 때는 NRF2의 조절인자인 KEAP1과  결합해 분해되면서 인체 내 낮은 레벨로 존재한다. 하지만 활성산소 스트레스가 강해지면 KEAP1 산화가 억제되면서 NRF2 활성화가 지속되고 암 세포 자체를 보호해 암세포의 성장을 증진시키고, 항암치료 시의 내성도 증가시키는 것으로 확인됐다.

특히 NRF2 활성화는 고농도 산소와 관련된 질병에 관련있는 것으로 파악됐다. 그는 “NRF2는 종양 내 활성화 정도 검사 시 평편상피폐암에서 34%, 폐선암 23%으로 높게 활성화돼있었으며 그 외에도 두경부암, 식도암, 자경내막암, 자궁경부암 등에서 차례로 높게 나타났다”고 언급했다. 

또한 NRF2는 백금기반항암제 뿐아니라 면역항암제에 대한 내성을 증가시키는 것으로 보고 됐다. 면역항암제 투여에도 예후가 좋지 않은 환자의 경우 높은 NRF2 활성화가 나타난다는 연구 결과도 있다.

이에 전 교수 연구팀은 항염 스테로이드 계열의 약물이 NRF2를 억제하고, 또 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate, CP)가 강력한 항암효과가 있다는 것을 밝혀냈다. 

이는 클로베타솔 프로피오네이트가 핵 수용체(nuclear receptor) 일종인 글루코코르티코이드 수용체(glucocorticoid receptor)에 결합해 NRF2의 분해를 촉진하고 기능을 억제한다는 점을 확인한 것이다. 

흥미로운 점은 CP가 최근 코로나에 효과가 높다고 나타난 같은 글루코코르티코이드 성분 치료제인 덱사메타손보다 잠재적 효과가 100배 높았다.

또한 세척(washing) 처리 후 균 배양 상태를 확인했을 때도 덱사메타손의 경우 하루 만에 원래 상태로 복귀되는 반면 CP는 일주일 동안 균을 억제하는 것으로 나타났다. 이는 항암 연구에서도 같은 효능이 확인됐다.

그는 “이는 세포 성장을 담당하는 신호 단백질(mTORC1), 면역관문억제제인 PD-L1억제제와의 병용 시 시너지 효과가 나타났다”며 “CP는 특히 정맥주사, 경구제 모두 안전하게 사용가능 해 활용성이 높을 것”이라고 전망했다.

더불어 “우리 연구팀은 이를 이용해 최근 두 가지의 파이프라인을 전략하고 있다. 하나는 진화의학에 기반 항암전략을 수립해 동반진단키트와 함께 개발하는 것이며 또 다른 하나는 미세 환경에서 주는 부정적 요소에 의한 건강 악화를 대비하기 위한 건강기능식품 제품화를 추진 중이다”고 밝혔다.