엠디헬스케어-이화여대 연구팀, '알츠하이머 치매' 핵심 병태생리 조절 작용기전 규명

락토바실러스 세포외소포, 알츠하이머치매 치료제 게임체인저

엠디헬스케어와 이화여대 한평림 교수 공동연구팀은 베타-아밀로이드에 의해 발생하는 알츠하이머병치매 마우스모델에 대표적인 유익균인 락토바실러스 파라카세이가 분비하는 EV를 경구로 투여하였을 때, 치매 증상이 정상 수준으로 회복됐다는 연구 결과를 Nature 자매지인 Experimental and Molecular Medicine (impact factor: 12.2)에 보고했다고 16일 밝혔다.

공동연구팀은 EV 경구 투여를 통한 치매 치료 효능은 EV가 신경 생성 (neurogenesis)을 증가시키고, 아밀로이드 플라그 형성을 억제하고, 신경 염증을 조절해 치료 효과를 나타낸다고 설명했다.

본 논문의 책임저자인 이화여대 한평림 교수는 “락토바실러스 EV를 경구로 투여하였을 때, EV가 신경세포에서 sirtuin과 MECP2 (methyl CpG  protein 2) 단백질을 통해 후성유전학적인 방법으로 신경 생성과 베타-아밀로이드와 같은 잘못된 단백질을 분해하는 유전자 발현을 증가시켜 알츠하이머치매를 되돌리는 작용기전을 나타낸다”고 말했다. 이어 한 교수는 “알츠하이머치매의 병인에 microbiota-gut-brain axis가 중요하고, 이들을 연결하는 메신저로 EV가 매우 중요하다”라고 덧붙였다.

치매는 정상적으로 생활해오던 사람이 후천적으로 다양한 원인으로 인해 기억, 학습 능력, 언어, 판단력 등의 인지기능이 떨어져서 일상생활에 상당한 지장이 나타나는 상태로서 매년 1000명 중 15명이 치매에 걸리고 있다. 이 중 10명은 알츠하이머병에 의해 치매가 발생하고 있다.

2020년에 세계적으로 5000만명이 알츠하이머병에 의한 치매로 고통받고 있고, 급속한 고령화로 2050년에는 1억5200만명이 알츠하이머치매 환자가 발생할 것을 예상하고 있다. 2021년 알츠하이머치매 치료제 시장은 약 70조원으로 2031년까지 연평균 8.1%로 성장해 2031년에는 150조 원에 이를 것으로 전망된다.

알츠하이머치매의 표준 치료제로 아세틸콜린에스터라제 (acetylcholine esterase) 억제제와 같은 증상을 완화시키는 약물만이 사용되고 있고, 알츠하이머병의 핵심 병태생리에 작용하여 질병 경과를 조절하는 근본적인 치료제는 부재한 상황이라 질병 경과를 조절하는 새로운 약물에 대한 니즈가 매우 높은 상황이다.

본 논문의 또 다른 책임저자인 엠디헬스케어 김윤근 대표는 “락토바실러스 파라카세이 EV 치료기술 (모달리티)은 약리, 안전성, 생산 및 품질관리 (CMC), 환자의 편의성 측면에서 경쟁 기술인 항체, 세포, 유전자, 생균, 엑소좀 등의 치료기술 대비 상용화의 성공 가능성이 매우 높다”고 말했다. 특히 김 대표는 “락토바실러스 파라카세이 EV 파이프라인은 유익한 세균이 분비하는 물질이라 매우 안전하고, 동물실험에서 알츠하이머치매에 대한 치료 효능이 매우 우수함이 밝혀져서 향후 알츠하이머치매 치료제의 게임체인저로 자리 잡을 것으로 예상한다”고 강조했다.

알츠하이머병은 인지기능 관련 신경세포가 조기에 사멸해서 발생하는 질환이다. 알츠하이머병 환자의 뇌를 현미경으로 관찰했을 때, 인지기능을 담당하는 해마 (hippocampus) 지역에서 아밀로이드 플라그가 많이 관찰된다. 신경세포에서 단백질 생성과정에서 아밀로이드 전구 단백질에서 잘못된 베타-아밀로이드가 과도하게 생성 및 분비되어 아밀로이드 플라그를 형성하게 되는데, 잘못 만들어진 베타-아밀로이드가 신경세포를 사멸시키는 것이 알츠하이머병의 핵심 병태생리로 알려졌다. 

단백질은 세포의 소기관인 소포체 (ER)에서 만들어지게 되는데, 산화 스트레스에 의해 단백질 접힘에 문제가 발생해 베타-아밀로이드와 같은 잘못된 단백질이 만들어지게 된다. 이때 세포는 unfolded protein response (UPR)라는 방어기작을 통해 단백질이 잘못 접힘으로 발생하는 ER 스트레스를 해소시켜 단백질 항상성을 유지한다는 사실이 최근 연구를 통해 밝혀졌다. 알츠하이머병은 UPR 이상으로 발생하는 대표적인 질병으로 인식되고 있다.

또한 인간은 우리와 공생하고 있는 미생물과 함께 진화하고 있다는 사실이 유전체 연구를 통해 밝혀졌다. 또한 알츠하이머치매의 병인에 장내 미생물이 중요하다는 여러 연구결과가 나오면서 ‘microbiota-gut-brain axis 이론’이 알츠하이머병을 포함한 퇴행성 신경질환의 병인을 설명하는 이론으로 각광을 받고 있다. 미생물과 인간 사이에는 세포외소포 (EV)라는 나노 입자로 서로 정보와 물질을 교환하고 있다. 특히 유익한 미생물이 분비하는 EV는 우리 몸에 흡수되어 기존 약물이 도달하지 못하는 ER, 미토콘드리아와 같은 세포 소기관에 작용해 세포의 증식과 생존을 증가시킨다는 사실이 밝혀지면서 유익한 미생물이 분비하는 EV가 난치성 질병의 새로운 치료기술 (모달리티)로 새롭게 부각되고 있다.

한편 엠디헬스케어는 ‘미생물 EV 의학’이라는 의학의 새로운 장르를 개척, 이 분야의 R&D를 선도하고 있는 기업이다. 2022년 미국화학학회가 발간하는 ACS NANO (impact factor: 18.0)에 따르면 ‘EV(또는 엑소좀)’ 분야에서 특허 기반전 세계 기업 중 기술력 1위로 선정됐다.