임상 결과 지표가 변화하고 있다…‘PPO’가 가진 의미

무진행 생존기간-전체 생존기간 사이 치료 성과 분석

신약 개발의 궁극적인 목적은 삶의 질 개선 및 생존 연장이다. 따라서 이와 관련된 데이터들은 신약을 대상으로 한 임상시험에서 후보 물질의 유효성을 확인할 수 있는 지표로 적용돼 왔다.

임상시험에서 일반적으로 일차 평가 변수로 고려되며 성공적인 임상을 나타내는 지표는 전체 생존기간(Overall Survival, OS)과 무진행 생존기간(progression free survival, PFS), 무질병 생존기간(Disease free survival, DFS) 등이 대표적이다.

그 중에서도 전체 생존기간은 항암치료의 목표와 직결된다는 점에서 굉장히 중요한 평가 요소라고 할 수 있다. 다만 데이터가 성숙될 때까지는 일정기간 이상의 추적관찰이 필요해 연구 결과 도출까지 시간이 소요되기도 한다.

이에 최근 무진행 생존기간과 전체 생존기간 사이의 치료성과를 분석하는 지표가 등장해 주목된다.

대표적인 사례로 아스트라제네카의 타그리소는 임상 3상인 FLAURA 연구에서 18.9개월의 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 보여 10.2개월을 나타낸 기존의 표준요법 대비 8.7개월 연장한 효과를 보였다.

그러나 현재 질병의 진행이나 악화 없이 치료를 받고 있는 환자들의 예후를 추적 관찰하고 있어 전체 생존기간 중앙값을 확인하기까지 시간이 필요한 상황.

아스트라제네카는 FLAURA 연구의 무진행 생존기간과 전체 생존기간 사이의 치료 성과를 확인하기 위한 탐색적 연구인 질병 진행 후 결과(Post-Progression Outcome, PPO) 분석을 발표하며 타그리소 1차 치료의 가치를 성공적으로 뒷받침했다.

항암 1차 치료제 선택은 추후 치료의 향방과 성과를 결정하는 중요한 과정인 만큼 복합적인 요인이 다각적으로 고려되는데, 특히 질병 진행 후 결과는 이러한 1차 치료제의 선택에 참고가 되는 중요한 요인으로 꼽힌다. 여기에는 2차 치료가 진행되기까지의 기간, 3차 치료가 진행되기까지의 기간 등 다양한 지표가 사용된다.

타그리소의 질병 진행 후 결과 분석 역시 이전에 치료를 받지 않은 EGFR 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 556명을 대상으로 2∙3차 치료가 진행되기까지의 기간, EGFR-TKI 치료 중단 혹은 사망까지의 기간 등 등 다양한 지표가 종합적으로 평가되었다.

특히 눈여겨 볼만한 부분은 1차 질병 진행 후 2차 치료를 지속한 환자들의 질병 진행 혹은 사망을 분석한 값인 PFS2(2nd Progression Free Survival) 데이터가 지표로 포함돼있다는 부분이다.

타그리소를 1차 치료제로 사용한 후 타 치료제를 2차 치료제로 사용했을 때의 무진행 생존기간과, 타그리소 외 다른 치료제로 1․2차 치료 시 나타난 무진행 생존기간 값을 비교한 것이다.

타그리소의 PFS2 결과 두 번째 질병 진행 혹은 사망 위험을 대조군 대비 42% 감소시키며, 1차 치료효과가 지속적으로 유지됨을 증명했다. 데이터 확정시점 기준 타그리소 군은 중앙값에 도달하지 않았으며, 대조군인 표준요법 치료군의 PFS2 중앙값은 20.0개월이었다.

뿐만 아니라 타그리소 1차 치료는 기존 EGFR-TKI를 1차에 사용한 경우와 비교해 치료를 중단하거나 사망한 환자 수가 더 적은 것으로 나타났다(49% vs 77%). 2차 치료로 진행되거나 사망에 이르기까지 걸린 시간의 중앙값 역시 23.5개월로, 13.8개월을 기록한 대조군에 비해 9.7개월 길어 기존 표준 요법 대비 지속적인 치료 이점을 보였다.

해외에서 PFS2는 중요한 임상평가 지표로 꼽힌다. 유럽 식품의약국(EMA)은 PFS2를 전체 생존기간 데이터의 대체적 평가지표로 고려하도록 권고한 바 있다.

삼성서울병원 혈액종양내과 안진석 교수는 “타그리소의 무진행 생존기간과 질병 진행 후 분석 결과(PPO)를 보면 타그리소를 1차 치료제로 사용할 경우 이후 차수 치료에도 긍정적인 영향이 지속된다는 것을 알 수 있었다. 이러한 분석 결과는 전체 생존기간 데이터에도 긍정적인 결과가 있을 것이라는 기대감을 준다”고 말했다.

이어 “하나의 치료제로 지속적인 치료 효과를 유지할 수 있다는 점이 환자에게 줄 수 있는 이점을 고려할 때 다양한 평가 지표를 통해 확인된 가장 효과적인 1차 치료제를 먼저 쓰는 것이 필요하다”고 덧붙였다.

점점 더 다양한 디자인의 임상시험이 도입되는 상황에서 새로운 지표들의 등장으로 신약 후보 물질의 유효성을 측정하는 방식에 어떤 변화가 도래할 지 향후 귀추가 주목된다.