'근긴장이상증(Dystonia) 억제신약 개발'

창간 65주년 특집 '카이스트 제약바이오10대 유망기술',생명과학과 김대수 교수 연구팀

디스토니아(dystonia)는 '근이상긴장증'으로도 불리우는 증상으로, 본인 의지와 무관하게 지속적으로 비정상적인 자세를 취하거나 또는 비트는 근육운동을 유발하는 불수의적인 이상운동 현상을 특징으로 하는 신경학적 질환이다.

이러한 증상은 불수의적으로 근육이 수축함으로서 결국 근육 뒤틀림이나 반복적인 움직임과 같은 비정상적인 운동과 이상한 자세를 초래하게 된다.

디스토니아는 유전적 원인으로 발생하기도 하고 특정 원인질환의 이차적 징후로 나타나기도 한다.

그러나, 디스토니아 병인과 관련해, 비쿠쿨린(bicuculline)과 같은 GABA 길항제(agonist)를 동물에 주입할 경우 디스토니아와 유사한 증상이 나타나며 따라서 신경전달물질인 GABA 관련 신경네트워크 상에 문제가 발생할 경우 발명하는 것으로 추정하고 있을 뿐, 정확한 발병기전은 명확히 알려지지 않고 있는 실정이다.

연구실에서는 세로토닌 수용체 저해제를 유효성분으로 포함하여 효율적으로 디스토니아 특히 스트레스에 의한 근긴장증상을 치료할 수 있는 신규 약학적 조성물을 개발했다.

세로토닌 수용체(serotonin receptor)는 신경전달물질인 세로토닌(5-HT)과 결합해 세포 내에서 생리활성을 일으키는 수용체를 의미한다.

포유류에서는 말초신경계나 뇌내 봉선핵, 흑질(substance nigra), 담창구, 기저핵, 맥락총 등에 고밀도로 존재하며, 대부분 G 단백질이나 cAMP 등 2차 신호물질을 매개로 해 K+ 또는 Ca2+ 채널을 조절하는 것으로 알려져 있다.

세로토닌 수용체는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7의 14가지 서브타입이 존재하는 것으로 알려지고 있고, 이들 서브 타입별로 기능 및 길항제, 작용제 등이 약간씩 상이한 것으로 알려지고 있다.

5-HT2A 및 5-HT2C는 구조적으로 매우 밀접한 수용체로서 이러한 두 가지 서브타입을 구분하지 못하지만 다른 서브타입은 구분해 이들 두 서브타입의 세로토닌 수용체만 선택적으로 억제하는 길항제가 존재하는데, 이들은 비록 선택적길항제 보다는 부작용이 더하긴 하나 무차별적인 비선택적 길항제 보다는 그 부작용이 덜하다는 장점이 있다.

결론적으로, 세로토닌 수용체 5-HT2A 저해제를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있으나, 비경구를 위한 제형인 것이 바람직하다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용해 조제된다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제를 사용될 수 있다.

경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트 윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.