[BMK2026]삼성바이오로직스, ADC 상업화 앞당긴다…제형·공정 최적화 전략 제시

복합 단백질·고농도 제형 수요 확대…ADC 개발 난도도 함께 상승 동결건조·광안정성까지 고려한 맞춤형 제형 최적화 필요 완충액 교환·TFF 검증으로 제조 단계 안정성·확장성까지 확인 세포주 개발부터 GMP 완제 제조까지 14.5개월 통합 개발 전략

삼성바이오로직스 임헌창 CDO개발센터 제형개발그룹장이 ‘Biologics Manufacturing Korea 2026’과 공동 개최된 ‘ADC & Bioconjugate East Asia 2026’에서 발표하고 있다.©약업신문=허지수 기자

삼성바이오로직스 임헌창 CDO개발센터 제형개발그룹장.©약업신문=허지수 기자

“ADC는 일반 단일클론항체보다 소수성이 커지고 용해도가 낮아지기 때문에 응집이나 용해도 문제를 해결하기가 더 어렵습니다. 고농도 제형을 요구받더라도 분자 특성에 따라 목표 농도까지 올리기 어려운 경우도 있습니다.”

삼성바이오로직스가 항체약물접합체(ADC) 개발에서 제형 스크리닝부터 동결건조 사이클, 광안정성, 완충액 교환, 제조 스케일의 접선유동여과(TFF)까지 연결하는 최적화 전략을 제시했다.

삼성바이오로직스 임헌창 CDO개발센터 제형개발그룹장은 17일 인천 송도컨벤시아에서 열린 ‘Biologics Manufacturing Korea 2026(BMK 2026)’과 공동 개최된 ‘ADC & Bioconjugate East Asia 2026’에서 ‘ADC 분자를 위한 제형·동결건조 사례 연구: 과제와 돌파구(Formulation / Lyophilization Case Study for ADC Molecules: Challenges and Breakthrough)’를 주제로 발표했다.

임 그룹장이 발표에서 제시한 프로젝트 데이터에서는 복합 단백질 비중이 2022년 40%에서 2025년 71%로 늘었다. 같은 기간 단일클론항체(mAb) 비중은 60%에서 29%로 낮아졌다. 100mg/mL 이상 고농도 제형 요구 비중도 2023년 18%에서 2025년 45%로 확대됐다. 고농도 프로젝트 중 11.8%는 150mg/mL를 넘었고, 100mg/mL 이상 프로젝트의 40%는 복합 단백질이었다.

임 그룹장은 “과거에는 일반 항체 프로젝트가 중심이었다면 최근에는 이중항체나 ADC를 포함한 복합 분자 비중이 빠르게 늘고 있다”며 “분자 복잡성과 농도가 동시에 높아지면서 제형 개발의 중요성도 커지고 있다”고 설명했다.

ADC, mAb보다 관리항목 많아

ADC는 표적 항체와 약물 페이로드를 링커로 연결한 의약품이다. 일반 mAb에서 관리하는 구조 풀림(unfolding), 응집, 산화·탈아미드화·이성질화, 입자 형성, 절편화에 더해 ADC에서는 페이로드 절단과 유리, 증가된 소수성, 낮은 용해도, 광스트레스 민감성, 약물-항체비(drug-to-antibody ratio, DAR)까지 관리해야 한다.

임 그룹장은 “ADC에서는 단백질의 응집이나 절편화뿐 아니라 페이로드가 떨어지는지, 유리 페이로드(free payload)가 증가하는지, DAR이 유지되는지까지 확인해야 한다”며 “광스트레스에 민감한 분자는 공정과 보관 중 빛 노출도 관리해야 한다”고 말했다.

분석법도 늘어난다. mAb에서 단백질 함량, 성상, 미립자, SEC 기반 응집, CE-SDS 기반 절편화, icIEF 기반 전하 변이를 본다면 ADC에서는 동결건조 관련 분석과 HIC 또는 RP-HPLC 기반 DAR 분석까지 추가된다.

완제의약품(Drug Product, DP) 개발에서도 차이가 있다. 2025년 발표된 분석에 따르면 2024년 12월 기준 상용화 ADC 16개 중 14개(87.5%)가 동결건조 제형이었다.

임 그룹장은 “ADC는 제형 조성을 결정하는 것으로 끝나지 않는다”며 “동결건조 제품이라면 부형제와 완충액이 동결건조에 적합한지, 케이크의 외관과 구조가 유지되는지까지 확인해야 한다”고 설명했다.

Tm·Tagg에 B22·kD까지…후보 단계적으로 압축

삼성바이오로직스는 실제 ADC 동결건조 제형 개발 사례를 공개했다. 사례에서 목표제품품질프로파일(QTPP)은 20mg/mL 농도, 정맥주사(IV infusion), 동결건조 DP가 설정됐다. IgG 기반 무작위 접합(random conjugation) ADC였으며 링커와 페이로드, DAR은 비공개였다. 개발은 제형 스크리닝을 시작으로 액상 안정성 평가와 동결건조 상태 평가를 거쳐 최종 제형을 확인하는 순서로 진행됐다.

1차 스크리닝에서는 Tm과 Tagg, B22와 kD를 함께 평가했다. Tm은 단백질의 열적 구조 전이를, Tagg는 응집 개시온도를 나타낸다. B22(second virial coefficient)와 kD(diffusion interaction parameter)는 단백질 간 상호작용과 콜로이드 안정성을 평가하는 지표다.

쉽게 말하면, Tm과 Tagg는 단백질이 열을 받았을 때 얼마나 버티는지를 보는 지표이고, B22와 kD는 단백질끼리 서로 끌어당기거나 밀어내는 경향을 통해 콜로이드 안정성을 보는 지표다. 여러 지표를 함께 확인해야 실제 보관과 제조 과정에서 안정적인 제형을 고를 수 있다.

임 그룹장은 “Tm만 높다고 좋은 제형이라고 판단할 수 없다”며 “B22와 kD를 함께 봐야 분자 간 상호작용과 응집 가능성을 평가할 수 있다”고 말했다.

삼성바이오로직스는 F01~F10 후보를 스크리닝한 뒤 40℃ 1주·2주 가속 조건에서 SEC 단량체 비율과 icIEF 전하 변이, 성상, 불용성 미립자, 평균 DAR을 평가해 F03·F04·F09를 후속 후보로 선정했다.

이어 F1~F3로 재분류해 액상 안정성을 평가했다. 40℃ 2주 후 단량체 비율은 F1이 95% 초과에서 89%, F2가 95% 초과에서 91%, F3가 95%에서 87%로 감소했다. 고분자량체(high molecular weight species, HMW) 비율은 각각 11%, 9%, 13%였다. 40℃에서 2주 보관한 뒤 황색 변색과 미세 입자도 확인됐다.

동결건조 후 F1 선정…광스트레스에서는 DAR 감소

액상 평가를 통과한 후보는 동결건조 사이클로 넘어갔다. 삼성바이오로직스는 유리전이온도와 붕괴온도 등을 확인해 1차 건조(primary drying) 조건을 설정하고 케이크 형상과 안정성을 보면서 사이클을 최적화했다.

일부 조건에서는 케이크 균열이 발생해 제외됐고, 최종적으로 F1이 선정됐다. 최종 선정 제형 F1의 확인 결과는 Tm 83℃, Tagg 77℃, B22 0.0001, kD 15, 삼투압 304mOsm/kg이었다.

다만 광스트레스에서는 DAR 감소와 전하 특성 변화, 응집 증가가 나타났다. 40℃ 2주 가속과 광 노출 조건에서는 변색도 확인됐다. 이에 삼성바이오로직스는 차광 바이알(amber vial)을 적용했다.

임 그룹장은 “동결건조 상태에서 안정한 분자도 광스트레스를 받으면 DAR이 감소하고 전하 특성이나 응집이 변할 수 있다”며 “ADC는 제조공정부터 보관까지 빛 노출을 별도 변수로 관리해야 한다”고 강조했다.

완충액 교환부터 실제 TFF까지 제조 가능성 검증

제형 스크리닝 전 시료 준비 과정도 중요하다. 일반적인 단백질 제형에서는 원심분리 기반 완충액 교환이 사용되지만, ADC처럼 민감한 분자는 보다 온화한 조건이 필요하다. 삼성바이오로직스는 자동화된 완충액 교환 시스템을 적용해 시료의 물리적 스트레스를 줄이고 향후 스케일업 가능성까지 고려했다.

완충액 교환은 ADC가 들어 있는 용액의 환경을 원하는 제형 조건으로 바꾸는 과정이다. 이때 분자에 과도한 힘이 가해지면 응집이나 구조 변화가 생길 수 있어, 초기 스크리닝 결과가 이후 실제 대량생산 공정에서도 유지되는지 확인하는 것이 중요하다.

임 그룹장은 “제형 스크리닝 전에 시료 준비 과정에서 분자가 손상되면 이후 안정성 평가 결과 자체가 달라질 수 있다”며 “ADC에서는 가능한 한 마일드한 조건으로 완충액을 교환해야 한다”고 설명했다.

제조 스케일에서는 실제 접선유동여과(Tangential Flow Filtration, TFF) 시스템으로 다시 검증한다. TFF에서도 펌핑과 재순환, 막·계면 노출에 따른 물리적 스트레스가 발생할 수 있기 때문이다.삼성바이오로직스는 이를 통해 실험실 단계의 안정성뿐 아니라 실제 제조 가능성까지 확인한다. 

최종적으로 △전략적 제형 스크리닝 △온화한 완충액 교환·농축 △상업화 스케일업과 동결건조 사이클 강건성(robustness)을 핵심 전략으로 제시했다.

“단기 가혹조건만 봐선 안 돼…2개월 안정성 권고”

최종 제형 선정에서는 단기간의 가혹조건 결과만으로 판단해서는 안 된다는 점도 강조됐다.

임 그룹장은 “40℃ 단기 결과가 좋아 보여도 25℃에서 더 긴 기간 보관했을 때 다른 경향이 나타날 수 있다”며 “최종 제형을 선정할 때는 장기간 안정성을 함께 확인해야 하며 약 2개월 수준의 안정성 평가를 권고한다”고 말했다.

두 번째 사례에서는 20mg/mL ADC를 대상으로 히스티딘 완충액의 pH와 부형제, PS20 농도를 달리한 10개 조건을 비교했다. 40℃ 2주 조건에서 열적 안정성을 확인했고, 광스트레스에서는 모든 제형의 DAR이 소폭 감소했다. 

반면 비광노출 대조군(dark control)과 차광 바이알 검체는 안정적으로 유지됐다. SEC에서는 낮은 pH 조건이 상대적으로 우수해 후속 스크리닝 조건으로 선정됐다.

접합·제형·DP 연결…GMP DP까지 14.5개월

삼성바이오로직스는 세포주 개발(Cell Line Development, CLD)부터 GMP DP 제조까지의 개발 일정을 14.5개월로 제시했다. 원료의약품 중간체(Drug Substance Intermediate, DSI) 개발과 ADC 접합 공정을 병렬로 진행하고, 상류·하류 공정과 제형·분석법 개발을 전체 개발 일정에 통합해 타임라인을 단축하는 전략이다.

임 그룹장은 “14.5개월에는 세포주 개발에서 상류·하류 공정, DSI 제형과 분석법 개발, 접합체 분석, 완제 제조까지 포함된다”며 “플랫폼을 단순화·표준화하고 병렬로 진행할 수 있는 단계는 동시에 진행하는 것이 핵심”이라고 설명했다.

삼성바이오로직스 ADC 전용 시설은 2층 접합 공정, 3층 ADC 개발·품질관리(QC)·제조과학기술(MSAT) 실험실을 중심으로 운영되고 있으며 시설 설계상 4층은 ADC DP 공간으로 배치됐다. 

ADC 원료의약품(Drug Substance, DS) 접합 설비는 30~500L 규모로 일회용(single-use)과 스테인리스스틸 옵션을 지원하고, 직업노출한계(Occupational Exposure Limit, OEL) 1ng/m³ 미만의 Grade C 클린룸을 갖췄다. 

ADC DP용 Grade A 아이솔레이터와 직업노출등급(Occupational Exposure Band, OEB) 5에 대응하는 DP 설비는 구축 중이며, 회사는 2027년 초 ADC DP 서비스 제공을 목표로 하고 있다.

임 그룹장은 “ADC 시장이 커질수록 서로 다른 항체·링커·페이로드 조합에 맞춘 전략적 제형 스크리닝이 중요해진다”며 “초기에는 분자를 온화하게 다루고, 최종적으로는 스케일업과 동결건조 사이클의 강건성까지 고려해야 실제 제조로 연결할 수 있다”고 강조했다.

한편 ‘Biologics Manufacturing Korea 2026’은 글로벌 바이오헬스 콘퍼런스 전문기업 IMAPAC이 주최하는 바이오의약품 제조 전문 행사다. 올해에는 삼성바이오로직스, 셀트리온, 롯데바이오로직스, GC녹십자, SK바이오사이언스, 한미약품 등 국내 주요 기업이 참여했다. 이 외에도 샤페론, 피노바이오, 인투셀, 큐리언트와 일본 아스텔라스 등 국내외 기업이 함께했다.

삼성바이오로직스가 공개한 ADC 전용시설 구성도. 2층 접합 공정, 3층 ADC 실험실, 4층 완제의약품(DP) 공간으로 설계됐다.©약업신문=허지수 기자, 삼성바이오로직스

‘Biologics Manufacturing Korea 2026’ 현장.©약업신문=허지수 기자