제약산업⑧ - 제제기술의 개발현황 및 향후 발전방향

이범진
·강원대학교 약학대학 교수
·(주)팜트리 대표이사·한국약제학회 총무위원장
·보건복지부 중앙약사심의위원

국내 개량신약, 산학협동 통해 개발

기술·인력 영세성 원인…약물전달 분야 주류

국내의 제약환경에 맞는 기술 분야의 육성은 매우 중요하다. 최근 국내외 제제기술 연구 발전 실태 및 개발 현황을 알아보고 향후 제제기술의 발전방향과 이에 따른 재정적 행정 지원 체제를 고찰함으로써 미래 한국 제약 산업 및 제제기술의 발전상을 조망해 본다.

국내외 연구 발전 실태 및 개발 현황

1) 제제 연구개발의 발전 실태

초창기 제제기술은 주로 경구제제에 집중됐으며 특히 의약품의 제조를 주로 담당하는 산업약학 수준이었다. 그러나 점차 제제기술에 대한 관심이 높아지면서 주로 제제로부터 약물의 방출을 제어하는 초기적인 약물전달시스템이 1970년대부터 발전하기 시작하였으며 대표적인 외국회사로는 Alza, Elan, Eurand 등을 들 수 있다.

대표적인 Ocusert, OROS Progestasert 등이 이 시기에 개발되었다. 1980년 들어서 보다 다양한 구조와 기술로 무장한 제제기술들이 선보이기 시작하였으며 아울러 투여경로도 경구 외에 피부, 혹은 점막성 부위인 폐, 눈, 코, 및 구강 등으로 다양해졌고 마이크로에멀젼이나 리포좀 등이 폭넓게 연구되었다. 한편 1990년대에는 제약시장이 보다 다국화되면서 블록버스터 약물이나 특허 연장을 위한 개량신약 분야, 신 제제기술들이 외국회사들에 의하여 소개되었으며 대표적으로는 SODAS, INDAS, Geomatrix기술, 대장표적용 CODES 등을 들 수 있다.

그동안 국내의 경우 외국에서처럼 차세대 개념의 경구용 약물전달시스템 개발 자체에 주력하기 보다는 약물에 따른 개량신약이나 약물전달시스템 기술 개발에 주력하고 있는 상황이다.

한편 최근 유전공학의 발달과 더불어 펩타이드, 프로테인 혹은 유전자 등 생리활성물질을 체내로 전달함으로써 질병을 치료하려는 시도가 많아졌으며 투여경로는 경구 외에 비강, 주사, 폐 등 보다 지식과 기술이 복잡해지고 상호 연계하려는 경향을 나타내고 있다.

2) 제제 연구개발 투자 현황

21세기 국가 발전에는 지식산업의 육성을 통한 기술개발이 매우 중요하다. 한국신약개발연구조합의 보고에 따르면 국내 제약산업계는 6백여 개가 넘는 기업이 활동하고 있으나 이중 약 50여 개사 만이 실질적인 연구개발 활동을 수행하고 있으며 주로 매출액 대비 약 6%를 R&D에 투자하고 있으나 이는 세계 10대 선진 다국적 제약사들에 비하면 매우 빈약한 수준이다.

물론 국내 제약산업의 영세성과 기술 및 자본의 한계로 인해 순수 신약개발에 많은 어려움이 따르는 것은 사실이다. 따라서 국내 제약산업의 경우, 개량신약(제제기술 혹은 약물전달시스템)에 대한 연구가 주를 이루고 있다.

국내 개량신약 연구는 제약회사 자체적으로 연구개발에 투자하기도 하지만, 국내 제약 연구기술 수준 및 연구 인력의 영세성으로 인해 주로 산학협동이 주를 이루고 있으며 적게는 수천만원에서 수억에 이르기까지 지금도 많은 제약회사들이 제제기술 연구에 박차를 기하고 있는 실정이다.

3) 제제기술 연구 성공 사례

그동안 국내의 신약개발은 기술적, 재정적으로 어려운 여건으로 인해 주로 개량신약 분야에서 다수의 신약이 허가된 바 있으나, 주로 약물전달 기술이나 제형연구가 주류를 이루었으며 대표적인 성공 사례는 〈표1〉과 같다.

표 1. 대표적인 국내 제제기술 개발 사례

약물명	개발회사	제품명	기술원리
Cyclosporin A	한미약품 종근당 유한양행	임프란타 사이폴엔 사이무스	가용화
Itraconazole	동아제약		가용화
DDB	KMS제약	헤파필	SMEDDS가용화
Cardus Marianus ex	한미약품	실리만	SMEDDS가용화
Acetaminophen	유나이티드제약	알카펜	속붕해성
Pseudoephedrine	건일약품 수도약품	울판정 코엔정	서방성 쉐라솔기술
Felodipine	경동제약	서방성 정제	제어방출
Aceclofenac	(주)팜트리	아세탈캅셀	가용화
Ketoprofen	태평양 제일약품 한미약품 일동제약	케토톱프라스타 케펜택프라스타 류마파프 프라스타 케노펜 겔	경피흡수형
Piroxicam	선경	트라스트 패취	경피흡수
Diclofenac	종근당	류마스탑 프라스타	경피흡수
Flubiprofen	아이큐어·	페노스탑 프라스터
Omeprazole	종근당 한미약품 중외제약 SK제약	오엠피정 라메졸정 리절트정 오메드정	안정화
EGF	대웅제약·	이지에프	재조합인간상피세포 국내최초유전공학제품
홀륨166/chitosan	동화약품	미리칸 주	간암치료방사성약품
Minocycline	동국약품·	미노크린첨부제	치주염지료용

4) 국내외 진행중인 제제기술 연구

국내외에서 많은 제제기술 혹은 새로운 개념의 기술 연구가 진행되고 있으며 여기에서 소개하는 약물전달기술은 새로운 개념도 있으나 이미 오래 전부터 이에 대한 연구가 계속되어 왔다.

먼저(가) 제제 및 흡수를 위한 새로운 첨가제·조성물 연구 기술(나) 제어방출기술(다) 흡수 및 생체이용률 조절 기술(라)세균을 사용한 약물전달(마) 표적지향성 제제(고분자를 이용한 항암제 전달체, 생분해성 나노입자, 대장표적 기술, 온도변화성 지질리포좀, 코크리트(cochleates) 기술, Diatos Peptide 벡터기술, 적혈구 활용 항암제 기술)(바) 초음파·전기파를 이용한 고분자 펩타이드 및 약물의 피부 전달(사) 경구점막(buccal) 스프레이 제형을 이용한 저분자량 헤파린 혹은 인슐린의 투여 제형(아) 혈뇌장벽을 우회하여 뇌로 신경펩티드성 약물을 전달하기 위한 비강내 분무 제형 등을 들 수 있다.

초기 제제기술 방향 예측…설계 병용돼야

연구약물 다각화…유전체·나노기술 발전

인프라 구축·행정·허가제제 등 전략 필요

발전방향 및 전략

1) 연구 발전 방향

추후 대상약물이 NCE(유기·무기 화합물) 주류에서 생리활성 고분자 물질(단백질·펩타이드, 유전자) 등으로 다각화되면서 구조활성, COMBI-CHEM 기술, 고효율약효 검색-HTSS 등의 기술과 제제기술이 병행 발전하리라 생각된다. 특히 유전체기술과 나노기술이 발전하면서 개발대상 약물 초기에 제제기술의 방향을 미리 예측하고 설계하는 연구가 병용될 것이다.

(1) 개량신약(제제기술 및 새로운 약물전달시스템 개발)

먼저 약물이나 생리활성 물질의 자체 개량, 혹은 〈그림 1-의약품 제제설계 및 생체내 변환 과정〉에서의 생체 내 변환 과정(방출-흡수-분포-대사-배설)을 효율화하는 제제기술이 계속 진행될 것으로 보인다. 생체 내 변환과정은 지속적이고 상호 연계된 직렬 구조성이므로 약물에 따라 보다 주요하고 약효에 율속단계를 효율적으로 조절하는 것이 필요하다.

특히 블록버스터 약물에 대한 개량신약(제제기술) 연구는 최근 새로운 신약의 제품화 대상 약물이 고갈된 상태에서 글로벌 R&D 틈새시장을 공략할 수 있다는 장점이 있으며, 국내 제약 환경·여건이 개량신약 개발에 유리하다는 면에서도 계속 전략적으로 발전시켜야 한다.

(2) 맞춤형 제제

Post-Genomics시대에 따라 근원적인 유전자 레벨에서 출발한 한 명의 환자만을 위한 1인용 맞춤형 의약품이 다수 선보이고, 유전자나 생물공학 제품의 효율적인 제형이나 약효를 최적화 할 수 있는 약물전달시스템이 연구될 것이며 유전체 연구와 조직배양 기술이 병행 될 것이다.

(3) 나노형 약물전달시스템(나노 의약)

선택적 미사일 치료요법으로 질병을 치료할 수 있는 나노형 약물전달시스템(나노의약품)이 나노약물전달체, 나노진단시약, 나노바이오 및 의료용 나노입자 분야에 미래 제제기술로 폭넓게 응용될 것이다. 특히 나노약물전달체 관련기술은 기존 제제로는 해결할 수 없었던 항암제, 조혈제, 골다공증 치료제, 폐로 흡입하는 인슐린 등에 응용될 수 있을 것이다. 대표적인 나노약물전달시스템은 나노크기의 현탁제, 에멀젼, 고형지질입자, 고분자입자, 리포좀 등이며 이를 위한 대표적인 기술이 마이크로캡슐화, 초임계법 `Supercritical fluid technique'등을 들 수 있다.

(4) 꿈의 스텔스형 약물 전달시스템

전통적인 유기약물이나 최근의 펩타이드, 단백질 혹은 유전자에 이르기까지 원하는 부위에서 약효를 나타내려면 제제로부터 약물이 방출, 흡수, 분포, 대사 등의 과정을 극복하여 결국 작용부위(세포, 핵, 장기 등)에 도달되어야한다. 이 많은 과정에서 한 단계라도 문제가 있거나 차단된다면 결국 약효는 나타날 수 없다. 그러면 가장 이상적인 제제는 무엇일까? 필요한 시기에 필요한 양의 약물을 필요한 부위에 보낼 수 있는 intelligent 제제 연구가 필요하다.

〈그림 2-미래의 이상적인 제제의 구조적 모식도〉는 한국약제학회 심포지엄 및 저자가 저술한 `제형의 원리와 기술' 교재에서 언급한 최첨단 나노형 약물제제를 나타낸 것이다.

즉 미래 꿈의 제제기술은 나노형의 담체에 약물을 싣고 원하는 병소부위(작용부위)에 가서 병의 정도를 파악하면서 약물을 방출하여 약효를 나타낸 후 치료가 완료되면 스스로 사라지는 생분해성 혹은 자체 파괴가 가능한 제제를 생각할 수 있다. 이런 약물전달시스템이 다음과 같은 구조와 역할(기능)을 가져야할 것으로 보인다.

△ 구조:나노성, 생체막 투과성, 무자극성, 무면역성, 무독성, 임무완수 후 자폭·회수 가능성

△ 역할(기능):병소탐색 및 진단, 약물방출 제어, 약효검색

만약 이런 약물·생리활성 물질의 전달시스템이 개발된다면 기존의 전통적인 생체 내 변환 과정(방출-흡수-분포-대사-배설)의 효율화에 근거하는 제제기술은 근본적으로 새롭게 수정되어야 한다.

(5) 표적지향제제 및 투약이론

유전공학의 발전 및 인간 게놈연구에 부응하여 유전질환 및 손상된 유전자를 치유할 수 있는 유전자 치료와 항암제 등을 효율적으로 통제할 수 있는 표적지향성 전달시스템 개발이 병용되어야한다. 아울러 생체리듬, 투여부위의 해부생리 및 약물 투약 이론 등을 고려한 제제 기술도 동시에 고려하여 연구되어야 한다.

이런 미래 제제기술의 방향 속에서도 DDS 관련분야의 개량신약이 주류를 이루고 있고 향후에도 다음과 같은 분야는 계속 연구될 것이다. 즉 방출제어 및 지속화형 제제 기술(약물 방출 패턴 조절, 생체감응형 제어방출), 약물흡수촉진 기술, 생체이용율조절 기술, 표적지향화 기술, 유전자전달체 기술, 약물 특성 개선형 제제기술(물성 개선, 의약품 활용도 증가, 약효 및 독성 조절, 제제개선 및 변경) 및 의약용 신소재 개발기술 등을 들 수 있다.

2) 연구 지원 전략(행정 및 재원)

제제기술 연구도 중요하지만 궁극적으로 의약품을 산업화하여 시장에 판매하고 이윤을 창출하는 제약산업의 발전을 고려할 때 기술 개발에 상응하는 연구개발 재원의 지원이나 국가의 행정지원 및 허가 체제에 대한 전략이 선행되어야 한다.

이런 전략에는 먼저(가) 국내외 연구 인력의 확보 및 인프라 구축(나) 정보화 시스템 구축(다) 국제규격의 허가 및 행정체계(라) 연구개발 중심 제약기업에 대한 별도의 지원책 강화(마) 세계적인 다국적 기업과 협력(바) 연구 개발 및 국내외 투자가 일원화된 창구의 구축 및 행정지원(사) 연구에 대한 과감한 인센티브 제도의 도입 등을 들 수 있다.

끝으로 의약품 제제개발은 종합적이고 체계적인 지식과 정보하에 이루어져야 하므로 미래 제제 연구 방향은 제제기술 연구와 연구재원 확보 및 연구지원 행정이 효율적으로 연계 추진되어야 할 것이다.

유전자요법, 조합화학 및 고효율탐색 기술 진보로 향후 10년 내 다량의 신약개발이 기대되나 개발 초기 단계에 제제기술(약물전달) 연구가 함께 이뤄지면 전체적인 약물 개발과정이 환자의 순응도와 편리성을 고려하게 됨으로써 약물전달 기술시장에 이익을 창출해 주는 주도적인 역할을 할 것으로 보인다.

그러나 보다 효율적이고 경제적인 제제기술 개발을 위해서는 기존 기술분야의 오랜 경험 및 정보를 기반으로 타 분야에서 진행되는 학문적 기술정보와 지식을 융합해야 할 것이다. 특히 앞으로는 제약산업이 자체 구조조정을 통해 기술력이 적은 의약품은 수적으로는 감소하고 질적인 측면이 강화되는 경쟁구도를 나타낼 것이며 제제기술의 특허 보유 유무가 제약사의 미래를 결정하는 중요한 시대가 올 것으로 예측된다.