RNAi 기술 적용 신약개발 첫 결실 ‘온파트로’

美 앨나이램 파마 신경 퇴행성 질환 치료 주사제

이중나선 구조를 띈 RNA가 특정 유전자의 발현을 억제하는 RNA 간섭(RNAi) 기술은 지난 2006년 노벨의학상을 수상한 후 신약개발에 접목하기 위한 연구‧개발이 활발하게 이루어져 왔다.

RNA 분자의 이중나선 구조를 변화시켜 각종 질병에 관여하는 단백질의 생산하는 차단하는 것이 이 RNA 간섭 기술의 핵심을 이루고 있기 때문.

이와 관련, RNA 간섭 기술을 적용한 신약개발이 마침내 첫 결실을 맺어 주목되고 있다.

FDA는 미국 매사추세츠州 캠브리지에 소재한 RNA 간섭 기술 보유 전문 제약기업 앨나이램 파마슈티컬스社(Alnylam)의 ‘온파트로’(Onpattro: 파티시란)의 발매를 10일 승인했다.

‘온파트로’는 성인환자들에게서 유전성 트랜스티레틴 매개성 아밀로이드증(hATTR)에 의해 나타난 말초신경질환의 일종인 말초신경병증을 치료하는 주사제로 허가관문을 통과했다.

비정상적인 아밀로이드 단백질이 말초신경, 심장 및 기타 체내 기관들에 축적되는 특징을 나타내는 희귀하고 파괴적이면서 치명적일 수 있는 유전성 질환의 일종으로 유전성 트랜스티레틴 매개성 아밀로이드증에 의해 발생하는 말초신경병증을 치료하는 약물이 FDA의 허가를 취득한 것은 이번이 처음이다.

짧은 간섭 리보핵산(siRNA) 치료제라 불리는 새로운 계열의 약물이 FDA의 승인관문을 통과한 것 또한 이번이 처음이다.

FDA의 총괄책임자인 스캇 고트리브 박사는 “이번에 ‘온파트로’가 허가를 취득한 것은 증상의 진행속도를 늦추거나 관련 증상들을 치료하는 수준에 머물기 보다 질병의 근본적인 원인을 표적으로 작용해 증상의 진행을 막거나(arrest) 역전시키는(reverse) 치료를 가능케 하고자 하는 진보의 파고 가운데 일부라 할 수 있을 것”이라고 평가했다.

그는 뒤이어 “말초신경병증으로 인한 영향은 신경의 퇴행을 유도해 통증이나 쇠약, 운동성 상실 등을 나타낼 수 있다”며 “질병의 유전적 동인(動因)을 변화시키는 RNA 저해제와 같은 신기술들이 의학의 혁신을 가져와 파괴적인 질병들에 대응하거나 치료하는 방법의 향상을 가능케 할 수 있을 것”이라고 설명했다.

고트리브 박사는 또 “FDA가 안전하고 효과적이면서 획기적인 치료제들의 개발 및 심사를 효율적으로 진행할 수 있게 해 줄 학술적인 원리를 진전시켜 환자들의 삶에 획기적인 변화를 가능케 하고자 최선을 다하고 있다”고 덧붙이기도 했다.

이와 관련, RNA는 체내의 세포들 내부에서 전령의 역할을 수행해 DNA로 하여금 각종 단백질의 합성을 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. RNA 간섭은 세포 내부에서 자연적으로 발생해 일부 유전자들의 발현을 차단하는 과정을 말한다.

지난 1998년 처음으로 발견된 이래 과학자들은 이 RNA 간섭 기술을 적용해 유전자의 기능 뿐 아니라 건강과 질병에 관여하는 도구로 사용할 수 있는 방법을 개발하는 데 주력해 왔다.

한 예로 미국 국립보건연구원(NIH)은 로봇 기술을 사용해 사람의 세포들에 짧은 간섭 RNA(siRNAs) 기술을 적용함으로써 2만2,000개에 가까운 개별 유전자들을 차단하기 위한(turn off) 연구를 진행해 왔다.

siRNAs라 불리는 새로운 계열의 약물들은 질병이 유발되는 과정에 관여하는 RNA의 한 부분을 비 활성화시키는(silencing) 기전으로 작용하게 된다.

‘온파트로’의 경우 짧은 간섭 RNA를 지질 나노입자로 감싼 약물이 주사를 통해 간 내부로 직접적으로 전달되도록 함으로써 질병 발생을 유도하는 단백질의 생산을 변화 또는 차단할 수 있도록 한 제품이다.

유전성 트랜스티레틴 매개성 아밀로이드증은 전 세계적으로 환자 수가 50,000명 정도로 추정되고 있는 희귀질환이다. 아밀로이드라 불리는 단백질 섬유가 체내의 각종 기관과 조직 내부에 비정상적으로 축적되어 정상적인 기능수행을 간섭하는 특징을 나타낸다.

이 같은 단백질 축적은 말초신경계에서 가장 빈도높게 나타나고 있는데, 이 경우 감각상실, 통증, 그리고 팔, 다리, 손‧발 등의 운동성 상실 등을 수반할 수 있다는 것이 전문가들의 지적이다.

아밀로이드 축적은 아울러 심장, 신장, 안구 및 위장관 등의 기능수행에도 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다.

지금까지 치료제들은 관련증상들을 관리하는 데 초점을 맞춰왔던 형편이다.

‘온파트로’는 RNA로 하여금 트랜스티레틴 단백질이 비정상적으로 생성되는 과정에 간섭하도록 설계된 약물이다. 트랜스티레틴의 생성을 억제하면 말초신경 내부의 아밀로이드 축적량을 감소시키는 데 도움을 줄 수 있고, 이를 통해 관련증상들을 개선하면서 증상을 좀 더 양호하게 관리하는 데도 도움을 받을 수 있게 된다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) 신경의학 치료제 관리국의 빌리 던 국장은 “유전성 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증에 의한 말초신경병증을 치료하는 약물을 원하는 니즈가 오랜 기간 동안 존재해 왔다”며 “이처럼 차별화된 표적치료제가 질병의 기저원인에 직접적으로 영향을 미쳐 증상을 개선하는 혁신적인 치료제로 환자들에게 각광받을 수 있을 것”이라고 피력했다.

‘온파트로’의 효능은 225명의 환자들을 피험자로 충원한 후 착수되었던 1건의 임상시험을 통해 입증됐다. 이 시험에서 무작위 분류를 거친 148명의 환자들은 ‘온파트로’를 3주마다 1회 18개월 동안 투여받았고, 대조그룹에 속한 77명의 환자들은 플라시보를 같은 간격으로 투여받았다.

그 결과 ‘온파트로’를 투여받은 환자그룹은 근력, 감각, 반사신경 증상 및 자율신경 증상 등을 포함한 말초신경병증의 제 증상이 플라시보 대조그룹에 비해 개선된 것으로 분석됐다.

‘온파트로’ 투여그룹은 또 보행능력, 영양상태 및 일상생활 수행능력 등에서도 대조그룹에 비해 우수한 평가결과를 보였다.

‘온파트로’를 투여받은 그룹에서 가장 빈도높게 수반된 부작용들로는 발적을 포함한 주사부위 반응, 요통, 구역, 복통, 호흡곤란 및 두통 등이 관찰됐다. 시험에 참여한 전체 피험자들은 주사부위 반응을 감소시키기 위해 사전에 코르티코스테로이드, 아세트아미노펜 및 항히스타민제 등의 예비약물들을 투여받았다.

일부 환자들의 경우에는 안구건조증, 시력혼탁 및 비문증(飛蚊症) 등 시력에 문제가 수반된 것으로 나타났다.

이밖에도 ‘온파트로’는 혈중 비타민A 수치를 감소시킬 수 있으므로 권고용량의 비타민A 보충제를 매일 섭취해야 한다.

한편 FDA는 ‘패스트 트랙’, ‘혁신 치료제’(Breakthrough Therapy) 및 ‘희귀의약품’ 지정을 거쳐 이번에 ‘온파트로’의 발매를 승인했다.