‘옵디보’+‘여보이’ 직장결장암 1차藥 FDA 승인

MSI-H/dMMR 직장결장암..예상보다 2개월여 앞서 결론

브리스톨 마이어스 스퀴브社(BMS)는 항암제 ‘옵디보’(니볼루맙)와 ‘여보이’(이필리뮤맙) 병용요법의 직장결장암 1차 약제 적응증 추가가 FDA의 허가를 취득했다고 8일 공표했다.

특히 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법의 직장결장암 1차 약제 적응증 추가 승인은 처방약 유저피법(PDUFA)에 따라 당초 예상되었던 결론 도출시점인 오는 6월 23일보다 2개월 이상 이른 시점에서 결정됐다.

앞서 FDA는 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법의 직장결장암 1차 약제 적응증 추가 건을 ‘혁신 치료제’ 및 ‘신속심사’ 대상으로 지정한 바 있다.

이번에 FDA가 승인한 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법의 새로운 적응증은 미소부수체(微小附隨體) 고도 불안정형(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내는 12세 이상의 소아 및 성인 절제수술 불가성 또는 전이성 직장결장암(mCRC) 환자들을 치료하기 위한 1차 약제 용도이다.

FDA는 임상 3상 ‘CheckMate-8HW 시험’에서 도출된 결과를 근거로 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법의 1차 약제 적응증 추가를 승인한 것이다.

이 시험은 미소부수체 고도 불안정형 또는 불일치 복구 결함을 나타내는 절제수술 불가성 또는 전이성 직장결장암 환자 총 839명이 피험자로 참여해 면역요법제와 관련해서 이루어진 최대 규모의 임상 3상 시험례이다.

시험에 참여한 피험자들은 전체 치료단계에 걸쳐 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법 또는 ‘옵디보’ 단독요법을 사용한 치료를 받거나, 1차 약제로 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법 또는 연구자들이 선택한 항암화학요법제를 사용한 치료를 받았다.

시험에서 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 투여받았던 피험자 그룹은 맹검사외중앙평가(BICR)를 진행한 결과 전체 치료단계에 걸쳐 ‘옵디보’ 단독요법을 진행한 대조그룹과 비교했을 때 무진행 생존기간과 관련한 두가지 일차적 시험목표들이 충족된 것으로 나타났다.

마찬가지로 1차 약제 단계에서 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 투여받았던 피험자 그룹은 연구자들이 선택한 항암화학요법제를 사용한 대조그룹에 비해 무진행 생존기간과 관련한 두가지 일차적 시험목표들이 충족됐다.

임상 3상 ‘CheckMate-8HW 시험’을 총괄한 南캘리포니아대학(USC) 종합암연구소 위장관계 암 프로그램의 하인츠-조셉 렌츠 책임자는 “앞서 치료를 진행한 전력이 없는 미소부수체 고도 불안정형 또는 불일치 복구 결함 동반 절제수술 불가성 또는 전이성 직장결장암 환자들을 치료하기 위한 이중 면역요법제 접근방법과 같은 추가적인 치료대안을 필요로 하는 충족되지 못한 의료상의 니즈가 존재한다”면서 “여기서 언급된 암은 공격적인 유형에 속하는 데다 난치성을 나타낼 수 있다는 점을 유념해야 할 것”이라고 말했다.

‘CheckMate-8HW 시험’에서 도출된 유의미한 결과는 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 이중 면역요법제 병용요법을 사용해 치료를 개시할 경우 주목할 만한 생존기간 유익성으로 귀결될 수 있을 것임을 방증한 것이라고 렌츠 박사는 설명했다.

이번 적응증 추가 승인으로 미소부수체 고도 불안정형 또는 불일치 복구 결함 동반 절제수술 불가성 또는 전이성 직장결장암 환자들을 치료하기 위한 기존의 접근방법이 재정립될 수 있을 것이라면서 개연성에 무게를 싣기도 했다.

‘CheckMate-8HW 시험’에서 전체 치료단계에 걸쳐 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 진행했고, 면역요법제를 사용해 치료를 진행한 전력이 없는 피험자 그룹은 ‘옵디보’ 단독요법을 택한 대조그룹과 비교했을 때 종양이 악화되었거나 환자가 사망에 이른 비율이 38% 감소한 것으로 입증됐다.

이와 함께 무진행 생존기간과 관련한 두가지 일차적 시험목표를 평가한 결과를 보면 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 진행한 피험자 그룹의 경우 평균 무진행 생존기간이 분석시점까지 산출되지 않았던 반면 ‘옵디보’ 단독요법 대조그룹에서는 39.3개월로 집계됐다.

12개월차, 24개월차 및 36개월차에 무진행 생존기간 도달비율을 보면 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 진행한 피험자 그룹에서 각각 76%, 63% 및 71%로 집계되어 ‘옵디보’ 단독요법 대조그룹의 56%, 68% 및 51%를 상회했다.

‘카플란-마이어 생존곡선’ 지표를 적용해 장기간 평가한 결과를 보더라도 ‘옵디보’와 ‘여보이’를 병용한 피험자 그룹의 무진행 생존기간 도달비율이 ‘옵디보’ 단독요법 대조그룹과 비교했을 때 우위를 보여 2개월차부터 조기분화가 관찰된 가운데 3년차까지 유지되었던 것으로 분석됐다.

‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 진행한 피험자 그룹은 또한 핵심적인 이차적 시험목표들이 충족되어 맹검사외중앙평가(BICR)를 진행했을 때 총 반응률이 71%에 달해 ‘옵디보’ 단독요법 대조그룹의 58%에 비해 우위가 입증됐다.

발생원인을 모두 포함한 가운데 피험자들의 10% 이상에서 보고된 총 부작용 수반률을 보면 3~4급 부작용이 두 그룹에서 대동소이하게 나타났다.

‘옵디보’와 ‘여보이’를 병용한 이중 면역요법제 병용요법 피험자 그룹에서 나타난 안전성 프로필의 경우 앞서 보고되었던 자료들과 궤를 같이했고, 관찰된 부작용들은 기존의 임상시험 규약을 통해 관리가 가능했다.

안전성 측면에서 새로운 문제점의 징후들은 확인되지 않았다.

‘CheckMate-8HW 시험’에서 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 1차 약제로 사용하면서 항암화학요법제를 사용한 대조그룹과 비교한 결과를 보면 종양이 악화되었거나 환자가 사망에 이른 비율이 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 진행한 피험자 그룹에서 79% 감소한 것으로 분석됐다.

또한 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법을 진행한 피험자 그룹은 분석시점에서 평균 무진행 생존기간이 아직 산출되지 않았던 반면 항암화학요법제 대조그룹에서는 5.8개월로 집계되어 무진행 생존기간과 관련한 두가지 일차적 시험목표들이 충족됐다.

무진행 생존기간 도달비율을 보더라도 ‘옵디보’와 ‘여보이’를 병용한 피험자 그룹은 12개월차, 24개월차에 각각 79%, 72%로 집계되어 항암화학요법제 대조그룹의 21%, 14%를 크게 상회했다.

‘카플란-마이어 생존곡선’ 지표를 적용해 평가한 결과를 보더라도 ‘옵디보’와 ‘여보이’를 병용한 피험자 그룹의 무진행 생존기간 도달비율이 ‘옵디보’ 단독요법 대조그룹과 비교했을 때 우위를 보여 2개월차부터 조기분화가 나타났고, 2년차까지 유지됐다.

이에 따라 ‘옵디보’와 ‘여보이’ 병용요법은 미소부수체 고도 불안정형 또는 불일차 복구 결함 동반 절제수술 불가성 또는 전이성 직장결장암 환자들을 치료하는 데 나타내는 효과를 ‘옵디보’ 단독요법과 비교했을 때 괄목할 만한 효능 유익성이 입증된 최초의 이중 면역관문 저해제로 자리매김할 수 있게 됐다.

브리스톨 마이어스 스퀴브社 미국 혈액질환‧종양학 부문의 웬디 쇼트 바티 부사장은 “이번 승인으로 ‘옵디보’ 기반요법이 위장관계 종양 영역에서 9번째 적응증을 장착할 수 있게 되었음을 의미한다”면서 “우리는 위장관계 암을 치료하기 위한 이중 면역요법의 전환적인(transformative) 잠재력을 눈으로 확인한 것”이라고 말했다.

미소부수체 고도 불안정형 또는 불일치 복구 결함 전이성 직장결장암이 크게 충족되지 못한 의료상의 니즈가 존재하는 가운데 ‘옵디보’와 ‘여보이’를 병용하는 요법이 중요하고도 새로운 1차 약제로 각광받을 수 있을 것이라고 바티 부사장은 설명했다.

이 같은 성과에 힘입어 새로운 희망을 안겨줄 수 있게 된 데다 보다 많은 수의 환자들에게 새로운 치료대안을 공급하기 위해 BMS가 사세를 집중하고 있다는 점에 한층 더 무게를 실을 수 있게 됐다고 덧붙이기도 했다.

한편 ‘옵디보’ 단독요법 또는 ‘여보이’와 병용하는 요법은 앞서 FDA로부터 미소부수체 고도 불안정형 또는 불일치 복구 결함 동반 12세 이상 소아‧성인 직장결장암 환자들을 위한 치료제로 FDA로부터 가속승인을 취득한 바 있다.

이 적응증의 대상자들은 앞서 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 사용해 치료를 진행한 전력이 있고, 이 같은 치료를 진행한 후에도 종양이 악화된 환자들이었다.