RNAi 치료제 알쯔하이머 임상 1상 중간결과는..

앨나이램 파마 ‘ALN-APP’ 아밀로이드 전구체 단백질 ↓

미국 매사추세츠州 캠브리지에 소재한 RNA 간섭(RNAi) 기술 전문 제약기업 앨나이램 파마슈티컬스社(Alnylam Pharmaceuticals)가 현재 진행 중인 ‘ALN-APP’의 임상 1상 시험 중 단일용량 상승시험 부분의 긍정적인 중간결과를 17일 공개했다.

‘ALN-APP’는 알쯔하이머 및 대뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA) 치료제로 개발이 진행 중인 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 표적화 RNA 간섭(RNAi) 치료제 기대주이다.

중간결과는 16~20일 네덜란드 암스테르담에서 열린 알쯔하이머협회 국제 학술회의(AAIC)에서 발표됐다.

‘ALN-APP’는 앨나이램 파마슈티컬스 측이 독자보유한 ‘C16-siRNA 결합 플랫폼’을 중추신경계 전달을 위해 적용한 첫 번째 임상단계 프로그램을 거치고 있는 중이다.

뇌 내부에서 유전자 침묵(gene silencing: 유전자 발현을 조절)을 입증한 첫 번째 RNAi 치료제 기대주가 ‘ALN-APP’이다.

‘ALN-APP’는 앨나이램 파마슈티컬스 측이 리제네론 파마슈티컬스社와 공동으로 개발을 진행하고 있다.

현재 진행 중인 임상 1상 시험의 A 파트 부분에는 초기 알쯔하이머를 진단받은 20명의 환자들이 충원되어 3개 단일용량 코호트 그룹으로 분류됐다.

이 시험에서 지금까지 도출된 결과를 보면 ‘ALN-APP’ 단일용량을 척수강 내 주사했을 때 양호한 내약성이 입증됐다.

부작용은 중증도 측면에서 볼 때 예외없이 경도 또는 중등도에 그쳤다.

뇌척수액, 백혈구 수치 및 총 단백질 수치를 보면 착수시점과 비교했을 때 눈에 띄게 상승하지 않은 것으로 나타났다.

일상적인 실험실 평가자료와 생체지표인자의 일종인 미세신경섬유 경쇄(NfL) 관련 예비적 자료를 보면 주목할 만한 이상은 눈에 띄지 않았다.

‘ALN-APP’ 75mg 용량을 1회 투여받은 환자들은 뇌척수액 내부에서 표적 참여(target engagement)의 생체지표인자들인 가용성 APPα(sAPPα)와 가용성 APPβ(sAPPβ)가 각각 최대 84% 및 90%까지 감소한 것으로 분석됐다.

단일용량을 1회 투여한 후 6개월차에 나타난 평균 감소도를 보면 sAPPα가 55% 이상, sAPPβ가 65% 이상 감소한 것으로 집계됐다.

캐나다 토론토 메모리 프로그램의 섀런 코헨 의학이사는 “지난 수 십년 동안 아밀로이드 전구체 단백질 생성량이 증가하는 변이 또는 단백질 분해능의 변화가 초기 알쯔하이머, 초기 대뇌 아밀로이드 혈관병증 또는 두가지 증상들이 병발하도록 이끄는 원인으로 알려져 왔다”면서 “이번 임상 1상 시험결과를 보면 ‘ALN-APP’ 단일용량을 1회 투여했을 때 아밀로이드 전구체 단백질 생성량이 빠르게 감소한 데다 6개월차까지 이 같은 효과가 지속되었음이 눈에 띄었던 것”이라고 말했다.

그는 특히 알쯔하이머와 대뇌 아밀로이드 혈관병증 분야에서 새롭고 보다 효능이 향상된 치료제들이 절실하게 요망되어 왔던 현실에서 이번에 공개된 시험결과가 유망해 보이는 만큼 후속시험이 뒤따라야 할 것이라고 강조했다.

임상 1상 시험에서 ‘ALN-APP’ 단일용량을 투여하는 A 파트 부분은 현재도 진행 중이다.

이와 함께 안전성심사위원회는 시험에서 다중용량을 사용하는 B 파트 부분을 착수토록 권고했다.

B 파트 부분은 A 파트 부분에 참여했던 피험자들이 충원될 예정이다.

B 파트 부분의 임상시험 개시는 캐나다에서 이미 허가를 취득해 A 파트 부분에 참여했던 피험자 다수가 등록을 마쳤다.

앨나이램 파마슈티컬스社의 팀 무니 ‘ALN-APP’ 프로그램 총괄책임자는 “우리는 ‘ALN-APP’ 단일용량 투여를 통해 신속하고, 탄탄하고, 지속적인 표적 참여에 도달했다”면서 “지금까지 확보된 고무적인 중간 안전성 자료를 보면 RNAi 치료제들이 중추신경계와 알쯔하이머, 대뇌 아밀로이드 혈관병증과 같은 표적질환들에서 침묵(silencing) 질병 유발 유전자들에 대한 새로운 표준요법제가 될 수 있는 잠재력이 입증된 것”이라고 설명했다.

이에 따라 우리는 임상 1상 시험의 다중용량 사용 부분이 착수되어 이 새로운 치료방법이 파괴적인 질환들에 대해 나타낼 잠재력에 대해서도 알아낼 수 있게 된 것을 기쁘게 받아들인다고 팀 무니 총괄책임자는 덧붙였다.

앨나이램 파마슈티컬스 및 리제네론 파마슈티컬스 양사는 안구질환과 중추신경계 질환들을 겨냥한 RNAi 치료제들의 발굴을 진행하기 위해 지난 2019년 구축했던 독점적 제휴관계에 따라 ‘ALN-APP’ 이외에 10개 중추신경계 표적들을 발굴했다.