60여년 만 속효성 우울장애 치료제 FDA 승인

덱스트로메토르판+부프로피온 서방정 ‘오벨리티’

미국 뉴욕에 소재한 새로운 중추신경계 장애 관리 치료제 개발 전문 제약기업 액섬 테라퓨틱스社(Axsome therapeutics)는 성인 주요 우울장애(MDD) 치료용 서방형 정제 ‘오벨리티’(Auvelity: 덱스트로메토르판 HBr+부프로피온 염산염)가 FDA로부터 발매를 승인받았다고 19일 공표했다.

이에 따라 ‘오벨리티’는 플라시보 대조그룹과 비교했을 때 복용 첫주부터 통계적으로 괄목할 만한 항우울 효과가 나타나는 최초이자 유일한 속효성 경구용 주요 우울증장애 치료제로 자리매김하게 됐다.

‘오벨리티’의 신속한 항우울 효과는 전체 후속 평가시점에도 유지된 것으로 나타났다.

주요 우울장애 치료제로 FDA의 허가를 취득한 경구용 N-메틸 D-아스파르트산염(NMDA) 수용체 길항제는 ‘오벨리티’가 최초이자 유일하다.

액섬 테라퓨틱스 측은 ‘오벨리티’가 오는 4/4분기 중으로 미국시장에서 발매가 개시될 수 있을 것으로 예상했다.

매사추세츠州 보스턴에 소재한 매사추세츠 종합병원의 마우리찌오 파바 정신의학과장 겸 하버드대학 의과대학 교수는 “이번에 ‘오벨리티’가 허가를 취득한 것은 플라시보 대조 임상시험에서 신속한 항우울 효능과 상대적으로 양호한 안전성 프로필이 입증된 새로운 경구용 NMDA 길항작용 기반 항우울제가 선을 보일 수 있게 되었음을 의미한다”면서 “FDA에 의해 ‘혁신 치료제’로 지정되었던 ‘오벨리티’는 60여년 만에 처음이자 새로운 경구용 비 모노아민 기반 작용기전의 주요 우울장애 치료제로 허가관문을 통과한 것”이라는 말로 의의를 강조했다.

그는 뒤이어 “현재 사용 중인 항우울제로 치료를 진행한 환자들의 3분의 2 가까운 이들에게서 충분한 효과가 나타나지 않고 있는 데다 최대 6~8주 동안은 임상적으로 유의미한 반응에 도달하지 않을 수 있다”며 “우울증의 파괴적인 본질상 복용 첫주부터 관찰되었을 뿐 아니라 이후로도 지속적으로 이어진 ‘오벨리티’의 효능은 현행 주요 우울장애 치료의 패러다임에 커다란 영향을 미칠 수 있게 될 것”이라고 피력했다.

우울증 및 양극성 장애 환자들을 대변하는 단체인 우울증‧양극성장애지원연대(DBSA)의 마이클 폴락 대표는 “2,000만명 이상의 미국성인들이 ‘코로나19’ 이전에도 매년 주요 우울장애 증상을 나타낸 데다 판데믹 상황이 이어지는 동안 이 숫자가 급증해 현재 미국 전체 성인들의 30% 또는 8,000만명 이상이 우울증에 수반되는 제 증상을 나타내고 있는 형편”이라고 지적했다.

이에 따라 주요 우울장애를 치료하기 위해 새로운 작용기전을 나타내는 신규 치료대안을 절실히 필요로 하는 환자들의 니즈가 이보다 더 명확하고 긴급하게 드러날 수는 없을 것이라고 덧붙이기도 했다.

‘오벨리티’는 총 1,100명 이상의 우울증 환자들을 대상으로 이루어진 포괄적인 임상 프로그램을 통해 연구가 이루어졌다.

주요 우울장애를 치료하는 데 ‘오벨리티’가 나타내는 효능은 ‘GEMINI 플라시보 대조시험’, 그리고 ‘오벨리티’ 복용그룹과 부프로피온 서방정 대조그룹을 비표평가한 ‘ASCEND 시험’이 포함된 확증시험 입증자료들을 통해 입증됐다.

‘GEMINI 시험’에서 ‘오벨리티’ 복용그룹은 6주차에 ‘몽고메리-오스베리 우울증 평가지수’(MADRS) 총점을 적용해 플라시보 대조그룹과 비교평가했을 때 우울증 증상들의 개선 측면에서 통계적으로 괄목할 만한 우위가 나타나면서 일차적인 시험목표가 충족됐다.

사전에 정한 이차적 효능평가 시험목표에 따라 착수시점부터 1주차 및 착수시점부터 2주차까지 MADRS 총점을 적용해 변화도를 근거로 효능 발현속도를 평가한 결과 또한 눈에 띄었다.

‘오벨리티’ 복용그룹과 플라시보 대조그룹을 대상으로 MADRS 총점을 적용해 착수시점 이후의 차이를 평가한 결과를 보면 1주차 및 2주차 시점에서 통계적으로 괄목할 만한 차이가 관찰되었던 것.

‘ASCEND 시험’에서도 ‘오벨리티’ 복용그룹은 부프로피온 서방정 105mg 제제를 1일 2회 복용한 대조그룹에 비해 통계적으로 괄목할 만한 우위가 입증되어 일차적인 시험목표가 충족됐다.

‘ASCEND 시험’의 일차적인 시험목표는 MADRS 총점을 적용해 착수시점부터 1주차 및 6주차의 변화도와 평균점수를 평가하는 데 두어졌다.

플라시보 대조시험에서 ‘오벨리티’ 복용그룹의 5% 이상에서 수반된 데다 플라시보 대조그룹의 2배 이상으로 가장 빈도높게 나타난 부작용을 보면 현훈, 두통, 설사, 졸림, 구갈, 性기능 장애 및 다한증 등이 관찰됐다.

FDA는 앞서 ‘오벨리티’의 주요 우울장애 허가신청 건을 지난 2019년 3월 ‘혁신 치료제’
로 지정한 데 이어 ‘신속심사’ 대상으로도 지정한 바 있다.

‘오벨리티’는 60여년 만에 처음으로 허가를 취득한 새로운 작용기전의 경구용 주요 우울장애 치료제이다.

이온성 글루탐산염 수용체의 일종인 NMDA 수용체, 그리고 덱스트로메토르판 성분을 통해 뇌내에서 시그마-1 수용체에 작용하는 항우울제이다. 

‘오벨리티’에 포함되어 있는 부프로피온 성분은 사이토크롬 P450 2D6(CYP2D6) 효소를 경쟁적으로 억제해 덱스트로메토르판의 혈중 수치를 높이는 아미노케톤의 일종이다.

사이토크롬 P450 2D6 효소는 덱스트로메토르판의 주요한 생체 내 변화 경로에서 촉매제로 작용하는 것으로 알려져 있다.

‘오벨리티’가 주요 우울장애를 치료하는 데 나타내는 정확한 작용기전은 아지까지 명확하게 규명되지 않았다.

‘오벨리티’의 혈중 수치는 이 약물을 구성하는 성분들의 고정적인 비선형(非線型)으로 나타난 약물체내동태 상호작용에 의해 결정됐다.

액섬 테라퓨틱스社의 헤리오트 타부토 대표는 “최근들어 우울증 발생률이 급격하게 증가하면서 환자들의 니즈가 어느 때보다 절실한 지금의 시점에서 수많은 환자들을 위해 ‘혁신 치료제’로 지정되었던 새로운 치료제를 공급할 수 있게 된 것에 무한한 자부심을 느낀다”면서 “우리가 최초의 속효성 경구용 항우울제이면서 최초의 경구용 글루타민산(glutamatergic) 제제를 의사들에게 제공하면서 정신의학 분야에서 근본적인 진전을 가능케 하는 데 기여할 수 있게 될 것”이라는 말로 의의를 강조했다.

한편 항우울제들은 소아 및 청소년 환자들에게서 자살충동 및 행동을 촉발시킬 위험성을 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.

‘오벨리티’는 이번에 소아환자 치료용으로는 허가를 취득하지 못했다.