새 근이영양증 치료제 ‘아몬디스 45’ FDA 승인

美 사렙타 테라퓨틱스 뒤시엔느 근이영양증 치료제

FDA가 미국 워싱턴州 보텔에 소재한 RNA 표적 치료제 개발 전문 제약기업 사렙타 테라퓨틱스社(Sarepta Therapeutics)의 뒤시엔느 근이영양증(DMD: Duchenne muscular dystrophy) 치료제 ‘아몬디스 45’(카시머센) 주사제가 발매될 수 있도록 25일 승인했다.

엑손 45 스키핑(exon 45 skipping)을 적용할 수 있는 뒤시엔느 근이영양증 유전자에서 변이가 확인될 환자들이 ‘아몬디스 45’의 사용대상이다.

엑손(exon)은 유전체의 DNA에서 단백질 생성정보를 갖고 있는 부분을 말한다. 스키핑(skipping)은 유전자에서 결함이나 이상이 나타난 부위를 건너뛰는 방식의 치료법이다.

FDA는 ‘아몬디스 45’로 치료를 진행한 환자들의 골격근 내부에서 근육세포들이 온전하게 유지될 수 있도록 하는 단백질의 일종인 디스트로핀(dystrophin)의 생성이 증가한 것으로 나타난 시험결과를 근거로 발매를 허가했다.

뒤시엔느 근이영양증 유전자에서 변이가 확인된 유형의 환자들을 위한 표적치료제가 FDA의 허가를 취득한 것은 ‘아몬디스 45’가 최초이다.

전체 뒤시엔느 근이영양증 환자들 가운데 8% 정도가 엑손 45 스키핑을 적용할 수 있는 변이를 나타내는 것으로 알려져 있다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) 신경과학국의 에릭 배스팅스 부국장은 “특정한 유형의 변이를 동반한 환자들을 위해 설계된 약물을 개발하는 일은 맞춤치료에서 매우 중요한 부분”이라면서 “오늘 ‘아몬디스 45’가 허가를 취득함에 따라 유전자 변이가 확인된 뒤시엔느 근이영양증 환자들을 위한 표적치료제 대안이 사용될 수 있게 된 것”이라는 말로 의의를 강조했다.

이와 관련, 뒤시엔느 근이영양증은 근육의 퇴화 및 약화가 진행되는 특징을 나타내는 희귀 유전성 질환의 일종으로 알려져 있다. 근이영양증 가운데서는 가장 빈도높게 발생하고 있는 유형에 속한다.

뒤시엔느 근이영양증 유전자에 변이가 나타나 근육섬유에 존재하는 디스트로핀 단백질이 부재하게 되면서 발생한다. 처음 증상들이 나타나는 시기는 3~5세 연령대이고, 시간이 흐를수록 증상이 악화되게 된다.

전 세계적으로 뒤시엔느 근이영양증은 남아(男兒) 3,600명당 1명 정도의 비율로 나타나고 있는데, 여아에게 발생하는 경우도 없지 않다.

‘아몬디스 45’는 43명의 환자들을 충원한 후 무작위 분류를 거쳐 각각 ‘아몬디스 45’(30mg/kg)을 정맥주사하거나 플라시보를 투여하면서 진행된 1건의 이중맹검법, 플라시보 대조시험을 통해 평가받는 과정을 거쳤다.

이 시험의 피험자들은 모두 7~20세 연령대 남자 소아 및 청소년들이었으며, 엑손 45 스키핑을 적용할 수 있는 뒤시엔느 근이영양증 유전자 변이가 유전적으로 확인된 환자들이었다.

시험을 진행한 결과 ‘아몬디스 45’를 투여받은 환자들은 48주차에 플라시보 대조그룹과 비교하면서 평가했을 때 착수시점에 비해 디스트로핀 단백질 수치가 괄목할 만하게 증가한 것으로 입증됐다.

FDA는 사렙타 테라퓨틱스 측이 제출한 자료에서 디스트로핀 단백질 수치가 증가한 것으로 입증됨에 따라 엑손 45 스키핑을 적용할 수 있는 디스트로핀 유전자 변이가 확인된 뒤시엔느 근이영양증 환자들에게 임상적으로 괄목할 만한 효과가 나타날 가능성이 크다고 보는 것이 합리적이라는 결론에 도달했다.

다만 운동기능 개선을 포함한 ‘아몬디스 45’의 임상적 효과가 완전하게 확립된 것은 아니다.

허가를 결정하는 과정에서 FDA는 생명을 위협하는 이 약물의 위험 가능성과 함께 뒤시엔느 근이영양증 증상의 파괴적인 본성, 마땅한 치료제를 찾기 어려운 현실 등을 고려했다.

‘아몬디스 45’로 치료를 진행한 뒤시엔느 근이여양증 환자들에게 가장 빈도높게 수반된 부작용을 보면 상기도 감염증, 기침, 발열, 두통, 관절통 및 인후통 등이 관찰됐다.

신장독성의 경우 임상시험에서는 관찰되지 않았지만, 비 임상시험에서는 관찰된 것으로 파악됐다.

치명적인 사구체 신염(腎炎)을 포함한 신장독성은 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 투여한 일부 환자들에게 수반된 것으로 나타났다.

이에 따라 ‘아몬디스 45’를 투여하는 환자들의 경우에도 신장기능 모니터링이 수반되어야 한다.

한편 ‘아몬디스 45’는 이번에 가속허가를 취득한 것이어서 임상적 효용성을 입증하고 상세한 기술이 이루어질 수 있도록 하기 위한 추가시험이 필요하다.

사렙타 테라퓨틱스 측은 뒤시엔느 근이영양증을 앓는 외래환자들을 대상으로 ‘아몬디스 45’;의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계한 1건의 이중맹검법, 플라시보 대조, 다기관 시험을 진행 중이다.

‘아몬디스 45’는 이밖에도 허가를 취득하기에 앞서 ‘패스트 트랙’, ‘신솏심사’ 및 ‘희귀의약품’ 지정 등을 거쳤다.