면역세포치료제 개발, ‘ABC’로 해결한다

T세포 수용체 활성화·증폭, 당국 간의 상호보완 필요성 제시

최근 키메라 항원 수용체(CAR, chimeric antigen receptors) 발현 T 세포 치료제의 고형암 치료 연구가 활발히 진행되고 있다. 하지만 CAR-T는 세표 표면에 존재한 항원만 공격하는 성향이 있어 개발에 한계점이 있다.

이에 브레너 박사는 면역세포치료제 개발의 개선 방안으로 ‘ABC’를 제시했다.

26일 서울 글로벌 파르나스 호텔에서 열린 GBC 2019에서 베일러의대 말콤 브레너 세포유전자치료제센터장이  ‘면역세포치료제의 ABC’ 주제로  면역세포치료제 개발 개선 방안 ‘ABC’를 제시했다. 

브래너 박사에 따르면 CAR-T는 세표 표면에 존재한 항원만 공격하는 성향이 있다. 또한 CAR-T는 각각의 항원 발현이 종양 부위마다 다를 수 있고 동일한 종양에 발현되고 있어도 시기에 따라 발현이 상이할 수 있기 때문에 정확성을 높일 수 있는 방법이 필요하다.

이러한 단점을 잡기 위해 TCR(T-cell antigen receptor, T세포항원수용체)을 이용해 특정 항원 뿐 아니라 관련 항원까지 타깃으로 할 수 있다고 박사는 설명했다.

TCR은 림프절 내 항원제시세포(APC)에 있는 결합된 종양 항원과 반응해 면역세포 모집 및 교차 제시를 끌어들일만한 염증치료적인 환경을 만들며, 항원결정부확산(epitope spreading)이라고도 불린다. 

한 예로 ‘EBV(epstein barr virus) 음성+림포마·호지킨 환자’를 대상(n=23)으로 한 연구에서, CAR-T만 이용해도 치료했을 때 약 50%(n=12)환자에게서 효과가 있는 것으로 나타났다. 하지만 면역반응에서는 CAR-T만 이용했을 때보다 추가적인 후생적 종양 항원(TCR 이용)을 병용했을 때 생존율이 더욱 증가하는 것을 확인했다. 

브레너 박사는 “이러한 결과는 다중항원타깃 TCR의 장점인 치료효과 지속성과 재발가능성 억제라는 원리를 임상적으로 보여주는 것이다. 타깃하지 않은 항원에 대해서도 면역반응이 유도되는 epitope spreading 효과 역시 관찰됐다”고 설명했다.

다른 한편으로 브레너 박사는 위와 같은 효과를 성공적으로 진행하기 위해서는 면역체계가 중요하다고 설명했다. 면역체계는 자극 조절 신호(stimulate modulating signal) 영향을 크게 받는데, 이는 면역 반응을 결정하고 일으키는데 중요하다. 특히 singal(조절신호) 2단계와 3단계에 따라 치료 효과 여부가 정해진다.

Signal 2단계는 CD25, CD137 등 활성화 수용체와 CTLA04, PD-1과 같은 억제 수용체 접합으로 T-cell을 조절한다. Signal 3단계는 사이토카인(cytokines) 종류인 IL15, IL12 혹은 차단억제제인 TGF-β DNR 등이 있다. 이는 T-cell을 효과적으로 전달 후 실제 활용하화하기 위해 필수적이다.

브레너 교수는 무엇보다 개발에 앞서 각계의 상호보완이 중요하다고 강조했다.

그는 “면역세포제치료 개발은 굉장히 개별화돼 있어 Off the shelf로 시행되기 힘들다. lab-임상1상-lab의 반복이 이뤄져 복잡하고 그 만큼 연구비가 많이 들어 일반제약모델에 맞지 않다. 구성요소들도 많고 크로스 라이센싱(cross-licensing)이 필요하다”고 설명했다.

또  “장기적 관점에서, 개발초기부터 학계와 산업계는 파트너십을 구축하고 공유하고, 개발부터 허가까지 가속화하기 위해서 규제당국에서도 교차검증을 해줘야 한다. 모든 과정에서 아직 표준이 없기 때문에 이를 구축하기 위해서라도 각 이해 관계자들의 협업 반드시 필요하다”고 강조했다.