[DI+의약정보] 에스티큐브 '항암신약 hSTC810·플랫폼' 우수성 입증…"기술이전 가속"

비임상서 새로운 기전의 면역관문억제제 가능성 확인…임상 1상 중간결과로 기술이전 목표

에스티큐브가 지난 27일 온라인 기업설명회를 개최하고 연내 기술이전 목표를 밝혔다. 지난 미국암연구학회(AACR) 학술대회에서 hSTC810의 연구성과 발표와 최근 임상 1상 환자 투여 시작을 발판삼아 기술이전을 성사시켜 흑자 전환을 달성하겠다는 입장이다. 

에스티큐브는 기존 PDx 면역관문 억제제에 불응하는 암환자들의 미충족 의료수요를 충족할 수 있는 새로운 기전의 면역관문 억제제를 개발하는 신약개발 전문 바이오텍이다.

현재 First-in-class 영역의 BTN1A1(Novel Immunecheck point)을 타깃하는 면역관문억제제를 개발해 임상시험 단계에 진입했다. 또한 후보물질 선별부터 면역관문억제제 특이적 선별이 가능한 ‘신약 개발 전주기 플랫폼’을 구축했다. 이 플랫폼 기술을 바탕으로 다양한 암종 및 면역세포 발현 물질을 발굴해 항체 의약품과 저분자 화합물을 개발 중이다.

아울러 면역세포를 자극하는 신호전달물질의 분비를 촉진해 면역기능을 강화하는 항바이러스 치료제 개발도 병행하고 있다. 특히 에스티큐브는 미국에 R&D 핵심 연구소 STcube Pharmaceutical을 기반으로 적극적인 신약개발과 글로벌 진출을 도모하고 있다.
 

'에스티큐브 혁신 면역관문억제제(hSTC810 항체)'

면역관문억제제(hSTC810)는 Butyrophilin 패밀리 중 BTN1A1을 타깃한다. hSTC810 항체는 BTN1A1에 결합하며 BTN1A1과 Ligand 간의 상호작용을 차단해 면역세포를 활성화시킨다. 이러한 면역 활성화를 통해 암세포를 사멸시키는 작용기전을 가지고 있다. 특히 기존 면역관문 억제제와 발현 패턴 양상이 상이하게 나타난다. 이에 따라 기존 면역관문 억제제 에 불응하는 암환자에게 의미 있는 백본(Backbone)이 될 것으로 평가되고 있다.
 

'Butyrophilin이 PD-L1과 같은 B7계열과의 구조적 상동성 입증'

▲Nature Reviews Immunology volume 14, pages559–569 (2014)

BTN1A1은 유지방구의 형성, 분비, 안정화에 관련된 단백질로만 알려졌었다. 2014년 Nature Review Immunology를 통해 면역조절자로서의 Butyrophilin이 소개됐고, PD-L1과 같은 B7 계열과 구조적 상동성을 지니고 있다는 것이 밝혀졌다. 에스티큐브는 최초로 Butyrophilin 패밀리 중 BTN1A1에 대해 본격적으로 실험을 진행했고, 새로운 면역관문 단백질로 식별된 BTN1A1의 작용 기전을 조사하기 위해 개념 증명 시험을 설계해 실시했다.
 

'BTN1A1의 종양 발현 평가​'
 

에스티큐브에 따르면 BTN1A1이 면역관문 단백질에 대한 잠재적 표적임을 확인한 후, 정상 조직과 종양 조직 및 면역 세포에서 BTN1A1의 발현 평가를 진행했다. Lung, Tongue, Skin 등 다양한 종양을 염색해 관찰한 결과, 정상 조직보다 종양 조직에서 BTN1A1이 많이 발현되는 것이 확인됐다. 이 결과에 따라 BTN1A1이 다양한 종양에서 면역 관문으로서 작용할 수 있다는 것이 입증됐다.
 

또한 일반 조직에서 BTN1A1의 발현율을 확인했을 때, PD-L1 단백질보다 일반 조직 발현율이 낮은 것으로 나타나 hSTC810 항체 투여 시 이상반응이 적을 것으로 예상됐다.
 

'BTN1A1의 발현 패턴 평가'

 

특히 BTN1A1은 PD-L1과의 발현이 배타적으로 나타나는 것이 확인돼, PD-1/PD-L1 항체에 불응 하는 암환자를 대상으로 hSTC810 항체 치료를 적용할 수 있다는 근거를 확보했다. 위 실험 결과를 살펴보면 BTN1A1과 PD-L1은 서로 다른 곳에서 발현하는 것으로 나타났고, 동일한 종양 조직 내에서 동시에 발현돼도 세포 단위에서는 각각 다른 세포에서 발현되는 결과가 확인됐다.
 

 

또한 환자마다 BTN1A1과 PD-L1의 발현 확률이 다르고, 세포 단위에서의 발현 패턴이 배타적이므로 병용요법의 가능성도 제시됐다. 실제로 지금까지 진행된 다수의 PD-1/PD-L1 차단에 대한 임상시험 결과에서는 전체 생존율이 유의하게 개선됐으나, 진행성 및 전이성 질환이 있는 일부 환자에서는 객관적 반응률이 약 30%로 나왔다. 또한 대부분 환자에서는 질병이 진행되는 것으로 나타났다. 이런 결과로 볼 때, 진행성 종양이 있거나, 기존 면역요법에 반응하지 않는 환자에 대해서는 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 잔존하는 것을 예측할 수 있다.
 

'hSTC810 항체 유효성 In vitro 실험'

 

아울러 hSTC810 항체의 유효성을 확인하기 위해 hSTC810 항체를 hBTN1A1이 발현되는 전립선암 세포주 PC-3와 활성화된 effector T 세포가 투입된 세 가지 다른 농도의 시험관에서 공동 배양 후 암 세포 사멸을 확인했다. 실험 결과, hSTC810 항체의 농도가 높을 수록 암세포의 사멸이 증가하는 것 으로 나타났다. 또 다른 In vitro 유효성 시험에서도 hSTC810 항체는 T 세포 증식 억제와 IFN-γ 분비 억제를 크 게 완화시키는 것으로 나타나 면역관문 억제적 활성이 확인됐다.
 

 

또한 폐암 세포주 A549를 주입한 인간화 마우스 모델에서 hSTC810 항체를 투여한 결과, 투여 이후부터 A549의 종양 성장이 감소하는 것으로 나타났고, 54일째에는 종양 성장이 44% 억제되는 것으로 나타났다. 특히 A549는 Cold tumor로 PD-L1 그룹에서는 종양 감소가 0%에 가깝게 나타나 hSTC810 항체의 강력한 종양 억제 효과와 항암제로서의 효능이 확인됐다.
 

'플랫폼 1 : In vivo RNAi ICP Target Discovery Platform'
 

에스티큐브에 따르면 '플랫폼 1 : In vivo RNAi ICP Target Discovery Platform'은 종양미세환경 내에서 또는 항암치료 중 종양미세환경 내에서 실제적으로 작용하는 Immune checkpoint(면역관문)를 잠재적 Immune checkpoint에서 찾아가는 In vivo screening 플랫폼이다.

이 플랫폼은 MD Anderson Cancer Center(엠디 앤더슨 암센터)와 공동으로 개발했고, 잠재적 면역관문제들의 발현을 조절하는 RNA interference(RNAi) 방법을 사용해 T cell에서의 Immune checkpoint의 발현을 Ex vivo 상태에서 조절한다. 이어 Adoptive transfer 방법으로 Immune checkpoint의 발현이 조절된 T cell을 쥐에게 주입해, 종양미세환경에서 표준항암요법(화학요법 및 방사선 요법 등) 중 작용하는 Immune checkpoint를 최신의 면역학적·분자생물학적 기술을 통해 분석해 내는 플랫폼이다.


 

'플랫폼 2 : Glycosylation-specific Antibody Development Platform'

또한 '플랫폼 2 : Glycosylation-specific Antibody Development Platform'은 플랫폼 1에서 찾아낸 ICP를 일반적인 항체의 개발방식과 달리 단백질의 당화 위치에 결합하는 항체를 개발하는 플랫폼이다.

MD Anderson Cancer Center와 공동연구를 통해 Immune checkpoint의 당화가 해당 단백질들의 역할에 중요하다는 것을 밝혀냈고, 이 당화는 Immune checkpoint의 안정성을 유지하고 Immune checkpoint 상호 간의 Interaction에서 필수요건임을 확인했다.

에스티큐브가 개발하는 항체는 단백질에 결합해 단백질의 기능을 하지 못하게 하는 Antagonist로서 단백질의 당화 부위를 포함해 결합한다. 정상조직과 종양 내의 Immune checkpoint의 당화 정도 차이로 인해 당사의 glycol-specific antibody는 독성은 최소화하고 효과는 극대화했다.
 

'플랫폼 3 : ICP Functional Assay Platform'

또한 '플랫폼 3 : ICP Functional Assay Platform'은 면역관문 억제제 기능 검증에 필요한 In vitro 및 In vivo를 분석하는 플랫폼이다.

미국 연구소에서 면역계에 관여하는 단백질 여부, 암세포 작용 여부 등 다양한 면역관문 억제제의 기능 검증에 필요한 In vitro 실험 기법과 In vivo 실험 기법을 세팅했고, 이 플랫폼을 통해 신속하게 기능 검증을 수행할 수 있다.