[DIA CGT 서밋] 길리어드가 밝힌 CAR-T 허가와 사후 규제의 과제

예스카타 단일군 임상 기반 승인 전략 혁신치료제·희귀의약품 지정의 역할 CMC 비교성 관리와 상업 생산 전환 글로벌 레지스트리 중복 부담 현실 EHR 기반 자동화 안전관리 제안

Lana Shiu가 DIA 세포·유전자 치료 서밋에서 온라인을 통해 발표를 진행하고 있다. © 약업신문 = 최윤수 기자

초기 CAR-T 치료제 허가 경험을 토대로 혁신치료제 지정 전략, 단일군 임상 기반 승인 과정, 제조·품질(CMC) 관리, 15년 장기추적 의무의 현실적 부담, 그리고 전자의무기록(EHR) 기반 안전성 모니터링을 통한 규제 재설계 필요성까지를 종합적으로 제시하는 발표가 공유됐다.

Drug Information Association(DIA)는 지난 27일 서울 세브란스병원 유일한홀에서 ‘정밀성 개척, 세포 및 유전자 치료제 개발과 혁신(Pioneering Precision: Cell and Gene Therapy Development and Innovation)’을 주제로 ‘DIA 세포·유전자 치료 서밋(Cell and Gene Therapy Summit)’를 개최했다.

이날 세션2 ‘Sharing regulatory experience from approved/authorized products’에서 Lana Shiu(Kite Pharma, a Gilead Sciences company) 글로벌 규제총괄(Global Head of Regulatory Affairs)는 초기 CAR-T 치료제 허가 경험과 장기추적조사(Long-Term Follow-Up, LTFU) 제도의 재설계 필요성을 중심으로 발표했다.

Lana Shiu는 자사의 CD19 표적 CAR-T 치료제 ‘예스카타(Yescarta)’의 최초 허가 과정을 사례로 제시했다. 예스카타는 재발·불응성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자를 대상으로 개발됐으며, 당시 표준 치료는 반복 화학요법과 조혈모세포이식에 국한돼 있었다. 기존 치료에서 전체반응률(ORR)은 20%대, 완전관해율은 한 자릿수에 머무르는 등 치료 대안이 제한적이었다고 설명했다. 이러한 환경에서 단일군 임상시험(ZUMA-1)을 기반으로 허가 전략을 수립했다고 밝혔다.

ZUMA-1은 다기관 단일군 시험으로 설계됐으며, 1상 시험에서 관찰된 고무적인 초기 반응 데이터를 바탕으로 확대 코호트를 구성했다. 1차 평가변수는 전체반응률(ORR), 주요 2차 평가변수는 반응지속기간(DOR), 전체생존(OS), 안전성 등이었다. 단일군 시험의 해석 가능성을 높이기 위해 역사적 대조군(SCHOLAR-1)을 활용해 표준치료 대비 임상적 개선을 입증하는 전략을 취했다.

발표에 따르면, 예스카타의 ORR은 80% 이상, 완전관해율은 50%대에 달해 기존 치료 대비 유의미한 개선을 보였다.

허가 전략에서 핵심적 역할을 한 제도는 혁신치료제 지정(Breakthrough Therapy Designation)과 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation)이었다. 6명 규모의 초기 1상 환자에서 확인된 유의한 반응이 혁신치료제 지정으로 이어졌으며, 이를 통해 FDA와의 빈번한 사전 협의가 가능해졌다고 설명했다. 희귀의약품 지정은 개발 비용 측면에서도 상당한 수수료 감면 혜택을 제공했다고 덧붙였다. 이러한 지정 제도를 통해 임상 설계, 통계 분석 계획, 제조·품질(CMC) 전략을 사전에 정렬함으로써 허가 심사 과정의 불확실성을 최소화할 수 있었다고도 밝혔다.

특히 제조·품질 측면에서는 자가세포치료제의 특성상 ‘Chain of Identity’와 ‘Chain of Custody’ 관리가 핵심 과제였다. 환자에서 채취한 세포가 정확히 동일 환자에게 재투여되도록 추적체계를 확립해야 하며, 상업용 생산시설 전환 시 임상용 제조와의 비교성(Comparability)을 과학적으로 입증해야 했다. 발표자는 상업 생산 초기 단계에서 벡터 안정성, 공정 밸리데이션, 방출시험 기준 확립 등과 관련해 FDA와 긴밀한 협의를 진행했다고 설명했다.

허가 과정에서는 사전 BLA 미팅, 롤링 제출(Rolling Submission), 우선심사(Priority Review) 적용, 특수 프로토콜 합의(Special Protocol Assessment, SPA) 체결 등이 병행됐다. SPA를 통해 확증 임상시험의 설계 요소를 사전에 고정함으로써 허가 이후 규제 불확실성을 줄였다고 밝혔다. 예스카타는 BLA 접수 후 약 7개월 만에 승인됐으며, 이는 우선심사 및 사전 협의 전략의 결과라고 설명했다.

허가 이후에는 새로운 도전이 이어졌다. CAR-T 치료제는 통합 바이럴 벡터를 사용하기 때문에 이론적으로 2차 원발성 악성종양(Secondary Primary Malignancy, SPM) 발생 가능성이 제기돼 왔다. 이에 따라 FDA는 15년 장기추적조사를 요구했다. 또한 각국 규제기관이 별도의 레지스트리 연구를 요구하면서 글로벌 차원의 중복 보고 부담이 발생했다고 밝혔다.

발표에 따르면, 2017년 이후 전 세계에서 4만 명 이상이 CAR-T 치료를 받았으며, Kite 제품만으로도 3만 명 이상이 치료를 받았다. 축적된 실제임상데이터를 분석한 결과, 중대한 이상반응 보고는 대부분 치료 후 1~3년 내에 집중됐고, 5년 이후 신규 안전성 신호는 거의 관찰되지 않았다고 설명했다. 문헌 분석에서도 2차 악성종양 발생 빈도는 기존 항암치료 대비 유사하거나 더 낮은 수준으로 보고됐으며, 분자적 인과관계가 명확히 입증된 사례는 제한적이었다고 밝혔다.

이러한 데이터를 토대로 다수 이해관계자들은 장기추적 요구의 재평가 필요성을 제기했다. 환자단체, 학계, 개발사, National Cancer Institute(NCI) 등이 참여한 공동 워킹그룹을 구성해 누적 안전성 데이터를 분석하고 백서를 작성했다. 권고안의 핵심은 LTFU 기간을 15년에서 5년으로 단축하고, 초기 3~5년 데이터에 기반한 적응적 규제(adaptive regulatory decision)를 도입하자는 것이었다.

또한 전자건강기록(EHR)과 상호운용성 기술을 활용한 자동화된 안전성 모니터링 체계 도입도 제안했다. 미국에서는 TEFCA(Trusted Exchange Framework and Common Agreement)와 FHIR(Fast Healthcare Interoperability Resources) 표준이 확산되고 있으며, 이를 통해 의료기관 간 환자 데이터 교환이 가능해지고 있다. 전자의무기록에서 CRS, ICANS 등 주요 이상반응 코드를 자동 추출하면 수작업 기반 레지스트리 입력 부담을 줄일 수 있다는 설명이다.

FDA 생물의약품센터(CBER)가 Sentinel Initiative 하에서 추진한 BEST(Biologics Effectiveness and Safety) 프로그램 사례도 소개됐다. 이 프로그램은 전자의무기록을 활용해 시판 후 이상사례를 능동적으로 탐지하는 모델을 개발했으며, 규제 수준의 데이터 품질을 확보할 수 있음을 확인했다고 밝혔다.

Lana Shiu는 장기추적 요구의 합리적 조정이 환자, 의료기관, 기업, 규제기관 모두의 자원을 효율화할 수 있다고 설명했다. 장기간 의미 있는 추가 신호가 관찰되지 않는 상황에서 과도한 행정 부담은 혁신 치료제 접근성을 저해할 수 있다는 점을 언급했다. 초기 3~5년간의 누적 데이터에 근거해 제품별 위험도를 평가하고, 필요 시 추적을 연장하는 유연한 접근이 가능하다고 제시했다.

이어 그는 과학 발전과 축적된 실제임상데이터를 반영해 규제 프레임워크도 진화해야 한다고 강조했다. 위험 기반·증거 기반 접근을 통해 안전성 확보와 혁신 촉진을 동시에 달성할 수 있으며, 이는 세포·유전자치료제 분야뿐 아니라 향후 유사한 첨단 치료제 영역에도 적용 가능한 모델이 될 수 있다고 설명하며 발표를 마무리했다.