Ph+ 급성림프구성백혈병서 압도적 치료 효과 보인 '아이클루시그'

Ph+ 급성림프구성백혈병서 TKI 치료제 사용시 전체 생존기간 90% 이상인 것으로 나타나

급성림프구성백혈병은 미성숙한 림프세포가 증식한 것이 특징인 혈액 질환이다. 소아 급성 백혈병이 약 80%를 차지하는 만큼 소아백혈병의 가장 흔한 형태로 알려져 있다. 소아백혈병에 반해 성인에서는 백혈병의 약 20%를 차지하고 있다.
 
국내 암등록통계에 따르면 2019년 우리나라 암 발생 중 백혈병은 전체 암 발생의 1.5%를 차지하고 있다. 이들 중 림프구성 백혈병의 발생률은 매년 10만 명당 1.6명인 것으로 나타났다. 여기서 9:22번 염색체의 이상이 발견되는 경우를 ‘필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병’이라고 부른다.
 
소아에서 발생률이 높은 만큼 급성림프구성백혈병에 관한 연구는 꾸준히 이루어져 왔다. 이에 소아 치료 성적은 지난 30년간 급속도로 좋아졌고, 좋은 예후군인 경우 항암화학요법만으로도 장기 생존율 95%에 일었고, 나쁜 예후군이더라도 장기 생존율은 75%에 일었다.
 
하지만 성인의 경우 상대적으로 좋은 예후군인 경우 조혈모세포이식 시행 후 약 60~70%의 장기 생존율을 보이고 있으며, 고령 혹은 나쁜 예후군인 경우에는 조혈모세포이식을 시행하더라도 장긴 생존율은 20~35% 정도로 좋지 않은 성적을 보이고 있다.
 
급성림프구성백혈병의 발병에는 다양한 세포유전학적 변이가 관여하고 있는 것으로 밝혀졌다. 특히 염색체 9번과 22번의 위치가 뒤바뀌면서 발생하는 필라델피아 양성 염색체 변이는 성인 급성림프구성백혈병의 약 25%를 차지하고 있고, 고령일수록 그 비중은 증가해 60세 이상에서는 절반 정도의 환자가 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병으로 추정되고 있다.
 
급성림프구성백혈병의 치료의 목적은 완전 관해, 즉 백혈병 세포를 제거하고 골수의 기능을 회복하고 혈액 세포의 수적 균형 상태를 이루는 데 있다. 치료는 크게 △관해 유도 항암 화학 요법과 △관해 후 치료로 나눌 수 있다.
 
관해 후 치료에는 공고 항암 화학 요법, 동종 조혈모세포 이식, 유지 요법 등이 있다. 관해 유도 항암 화학 요법은 골수 검사를 통해 림프구성 아세포가 5% 미만으로 확인되면서 정상 조혈 기능이 회복되는 것을 목표(완전 관해)로 치료를 진행한다.
 
필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병은 TKI를 추가적으로 사용하게 된다. TKI 도입으로 치료 성적이 크게 향상되어 필라델피아 염색체 음성 급성림프구성백혈병과 크게 다르지 않은 장기 치료 성적을 보여주고 있다.
 
TKI(티로신 키나제 억제제)가 출시되기 전까지는 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병(Ph+ ALL)의 치료는 70~90%에 이르는 높은 치료 반응에도 불구하고 평균 전체 생존기간이 6개월에서 11개월로 장기 생존율에 있어서 매우 낮게 나타났다. 또한 3~5년 생존율은 6~19%에 그쳤다.
 
1세대 TKI인 ‘글리백(이마티닙)’이 개발된 후 PH+ ALL의 치료 성적은 크게 개선됐다. 이어 2세대, 3세대 TKI를 첫 치료에 사용했을 때 1세대 TKI 치료제보다 결과는 개선되어 나아갔다. 특히 ‘아이클루시그(포나티닙)’에서 전체 생존기간은 90%를 넘는 연구 결과들이 나타났고, ‘블린사이토주(블리나투무맙)과 병용한 연구에서는 이식을 하지 않았음에도 2년 전체 생존기간은 93%인 것으로 나타났다.
 
3세대 TKI인 아이클루시그(포나티닙)의 주요 연구인 ‘PACE 연구’는 아이클루시그의 효능과 안전성을 5년간 평가한 임상 2상 연구로, 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병 환자 31명을 포함한 총 449명의 백혈병 환자를 대상으로 진행됐다.
 
연구 결과, 41%에서 주요 혈액학적 반응(MaHR: major hematologic response)를 보였고 완전 혈액학적 반응(CHR: complete hematologic response) 34%, 완전 세포유전학적 반응(CCyR: complete cytogenetic response)은 38%를 보였다. Median 무진행생존기간(PFS: progression-free survival)은 3개월, 3년째 OS는 12%를 나타냈다. 안전성 분석 결과, 이상반응으로 혈소판감소증(thrombocytopenia)을 포함한 혈액학적 이상반응(hematologic AE)이 비교적 높게 발생하였으나 대체로 양호한 안전성 프로파일을 나타냈다. 동맥 폐색 사건(AOEs)의 누적 발생률은 시간이 지남에 따라 계속 증가하였으나 약물에 노출된 시간과 관련하여 평가한 새로운 동맥 폐색 사건 발생 위험은 연구 기간 내내 비교적 일정하게 유지되었다고 보고됐다.
 
한편, 현재 우리나라에서는 2018년 시행된 국내 요양급여 세부 인정 기준에 따라 3세대 TKI인 아이클루시그를 1차 치료에서 사용할 수 없다. 2세대 TKI 치료제에 저항서 또는 불내성을 보이는 18세 이상의 필라델피아 염색체 양성 급성림프구성백혈병에서 3차 치료제로 사용하도록 하고 있다. 단, T315I 변이가 확인된 환자에서는 1차 치료부터 급여가 인정되고 있으며, 아이클루시그 병용요법 은 아직 급여가 불가능한 상황이다.