mRNA 담은 나노지질분자‥“유전자 치료 분야에 가장 각광”

IBS-RNA 연구 심포지엄서 이혁준 교수 백신에 활용된 mRNA-LNP 기술 소개

mRNA를 나노입자로 전달체에 실어 체내에 주입하는 LNP(Lipid NanoParticles) 기술이 현재 유전자치료제 개발에서 가장 혁신적인 분야로 주목받고 있다. 최근 크게 주목을 받았던 화이자와 모더나의 코로나19 백신이 성공할 수 있었던 배경에도 mRNA–LNP를 이용한 핵심적인 기술이 있었다.

기초과학연구원(IBS) RNA 연구단(단장 김빛내리)과 서울대 생명과학부가 개최한 두번째 ‘2021 IBS-SNU Minisymposia on RNA Biology & Therapeutics’ 심포지움에서 이화여대 약학대학원 이혁준 교수는 ‘RNA 치료제 개발과 체내 전달을 위한 LNP 제형’을 주제로 발표했다.

이혁진 교수는 “치료 목적을 위해 micro RNA나 DNA 물질을 체내의 타깃에 온전히 전달하기 위해서는 신체의 메커니즘을 정확히 이해하는 과정이 필요하다”며 “mRNA는 체내에서 쉽게 분해되기 때문에 견고한 구조물 안에서 싸여 있어야 하며 세포에 도달했을 때는 엔도솜에서 빠져나올 수 있는 상호작용에 노출돼야 한다”고 설명했다. 

이 교수는 먼저 유전자치료제에 mRNA를 선택하는 이유에 대해 “mRNA는 DNA와 달리 전사과정을 거치지 않아도 되기 때문에 보다 직접적이고 빠르게 단백질로 발현시킬 수 있는 장점이 있다”고 말했다. 

mRNA 백신이 체내에 주입되면 이를 바탕으로 합성된 단백질이 세포의 기능을 자극해 유도한 특정 효과를 낼 수 있다. 예를 들어 종양의 경우 mRNA를 발현시켜 항원의 특정한 T세포를 선별적으로 자극한다면 암 치료의 효과를 기대할 수 있다는 것.

이 교수에 따르면 mRNA를 담은 나노파티클이 세포에 도달했을 때 LMP 수용체가 이를 받아들이고 이렇게 삽입된 나노파티클은 이온화를 거쳐 세포 안으로 이동한다. 

나노 파티클의 구조를 살펴보면 mRNA를 둘러싸고 있는 ▲구조 지질 (structural lipid), 엔도좀 분해와 물질 전달을 돕는 ▲이온화 지질(ionizable lipid), 지질 2중 구조를 안정화시키는 ▲콜레스테롤, 면역 시스템의 공격을 막는 ▲폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 나뉜다. 이는 뉴클레오이드 핵산이 세포 안으로 전달되기까지 안정된 엔도좀 구조를 유지하면서도 원형질막 사이를 투과할 때 이온화 과정을 거쳐 mRNA가 삽입될 수 있도록 구조화 돼있다.

 

현재 상업화된 이온화 인지질은 대표적으로 ▲ALC-0315(Genevant), ▲C12+200(Corden) ▲SM-102(Arbutus) ▲D-Lin-DMA(PAI) 등이 있다. 이 교수는 “리간드를 선택할 때 먼저 이온화 할 수 있는지 여부 등을 따져 현실가능한 후보물질인지 살필 필요가 있다”고 설명했다. 

LNP 기술에 더불어 mRNA의 발현도를 높이기 위해서 보조적인 자극 요소도 활용될 수 있다. 이 교수는 “특정 장기를 타깃으로 삼게 하려면 하나의 세포 표면에 특징을 부여하는 방식으로 세포 표면에 흡착하는 단백질의 프로파일을 다르게 변형시키거나 또는 LMP 단백질의 흡착을 감소시키고, 리간드를 도입하는 방법도 있다”고 설명했다. 

하지만 이런 특성에도 불구하고 mRNA는 대부분 로컬 딜리버리(local delivery) 수준에머무는 한계가 있다. 또 mRNA 자체가 쉽게 체내에서 분해되기 때문에 modified RNAs, 벡터, 접합체와 같은 장치가 필요함과 동시에 mRNA의 치료효과를 저해시키지 않아야 하는 어려운 점도 있다.

입자가 큰 LNP 제형일 경우 섬세한 세포에는 침투할 수 없기 때문에 LNP의 크기와 구성을 달리해 능동성을 부여할 필요가 있다. 예를 들어 간내피세포(Lsec)와 같은 특정 세포를 선택적으로 조준할 수 있도록 하려면 지질의 조정 외에도 수용체에 변화가 필요하다. 

이혁진 교수는 LNP 외에도 다른 전달체의 발전 가능성에 대해서도 열린 시각이 필요하다고 지적했다. “유전자 치료제 개발 시절만 하더라도 지금과 달리 LNP가 그렇게 각광받지 않았다. 실제로 연구자들이 직접 실험을 해보는 과정에서 착안하는 과정과 시기 따라 연구자들이 선호하는 전달체가 달라진다”라고 설명했다.

그는 “이렇듯 지금 시대에는 LNP가 임상에서 성공하면서 이번 코로나19 mRAN 백신 개발에도 활용된 것으로 보인다”며 “현재의 시각에서 봤을 때 10년 전에 별다른 성과를 거두지 못한 물질이라도 항상 기술적인 장벽이 극복된다는 가능성이 있다는 점을 염두해야 한다”고 강조했다.