글로벌 시장 IND, 독성 낮출 ‘최적 용량’ 파악이 열쇠

시작 용량-효과 용량 분석 필요…항암제/비항암제 간 차이도 존재

 

글로벌 시장에서 임상시험 계획(Investigational New Drug)의 성공적인 승인을 위해서는 각 약제의 특성을 고려해 독성을 낮출 수 있는 최적 용량을 파악하는 것이 핵심인 것으로 나타났다.

12일 온라인으로 개최된 제2회 KHIDI-KASBP 워크숍에서 블루프린트 메디슨(Blueprint Medicines)의 김승빈 박사는 ‘성공적인 IND 및 그 이후의 개발을 위한 약물대사와 독성검사 전략’을 주제로 강연을 진행했다.

김 박사는 “IND 적용은 선택된 치료제가 인간에게 최초로 사용됐을 때를 평가하는 신약 개발의 중요한 단계다. 따라서 ADME(absorption, distribution, metabolism and elimination)와 약제의 안전성은 건강한 지원자와 환자의 안전을 보장하기 위해 신중하게 조사돼야 한다”고 말했다.

이어 “약물을 개발할 때 유의해야 할 점은 어느 약물이던지 독성이 없을 순 없다는 것이다. 결국은 용량(dose)이 중요하다”고 강조했다.

김 박사에 따르면, 안전성 평가(safety assessment)의 가장 큰 아웃풋은 임상에 들어갔을 때 어떤 시작 용량(starting dose)에 대한 근거를 제공한다는 것이다. 이것이 잘 정돈돼 있어야만 IND가 성공적으로 이뤄질 수 있다.

그렇다면 약효가 나올 수 있는 용량은 어느 정도일까. 김 박사는 “시작 용량과 효과 용량(efficacious dose), 이 두 가지 용량을 보통 IND 전에 고려해 최적 용량을 찾아간다. 시작 용량은 동물 모델을 대상으로 임상을 진행하며 여러 용량에 대한 근거를 확보할 수 있다”고 말했다.

이어 “항암제가 아닌 경우에는 이상 반응(adverse effect)이 나타나지 않는 안전한 용량(noael dose)를 찾는다. 그러나 항암제는 약간의 관용성이 있기 때문에 어느 정도 독성이 있지만 심하진 않은 용량을 찾는다. 즉, HNSTD(non severely toxic dose)를 찾는다"고 설명했다.

더불어 “HED(human equivalent dose)를 찾으면 1/30까지도 나눌 수 있어서 결국 어떤 용량에서 시작할 수 있는지를 고려하게 된다”고 말했다.

반면 바이오의약품(biologics)은 약간 다르다. 가장 많이 나타나는 독성은 타깃에 관계돼있는 독성이 가장 많다는 것이다.

김 박사는 “최근에는 타깃을 건드렸을 때 굉장히 큰 독성이 예상될 경우에는 가장 적은 이상 반응이 나타날 수 있는 용량부터 파악하는 방법을 추구한다. 이 경우 효과 용량은 동물 시험, PK/PD 시험을 통해 나타나는 농도 변화를 찾아 결정한다”고 말했다.

그는 IND를 위해 가장 중요하게 고려해야 할 것으로 임상 개발 계획(clinical development plan), 적응증(indication), 규제 지침(regulatory guidance)을 꼽았다.

김 박사는 “임상 계획에 있어서도 어떤 환자군을 대상으로 할 것인가(patient population)가 중요하다. 특히 소아가 많이 포함되는 희귀질환의 경우 여러 가지 다른 안전성 패키지도 필요하며, 시작 용량 개선도 까다롭다는 것을 알아야 한다. 고령을 대상으로 한 경우에도 약물 대사, 질병에 대한 민감성 등을 고려해 개발 전략을 세워야 한다”고 강조했다.

이어 “적응증은 항암제인지 아닌지에 대해 안전성 패키지를 달리해야 한다. 표적(target)은 많이 알려진 타깃일 경우 임상에 들어갔을 때 그런 부분을 감안해 안전성 평가를 해야 하며, 합성 신약인지, 바이오의약품인지에 대한 부분 등 물질 자체에 대한 부분도 고려해야 한다(new molcular entity)”고 말했다.

또 “진출하고자 하는 국가 및 규제 기관에 대한 파악이 필요하다. FDA, EMA, 또는 다른 나라 등 어느 나라의 기관이 되었던 가이던스에 대한 규제 검토가 필요하다(regulatory guidance). 이 같은 요건들을 고려한다면 성공적으로 IND를 진행할 수 있을 것”이라고 전했다.