석류 속 ‘푸니칼라진’, 루푸스신염 치료에 효과

신장 조직 사구체 및 세뇨관 손상 각각 68.8%, 80.5% 호전

석류 껍질에 존재하는 ‘푸니칼라진(Punicalagin)’이 난치성 질환 중 하나인 ‘루푸스신염’에 치료 효과가 있는 것으로 나타났다.

연세대 의과대학 내과학교실 이상원 교수(류마티스내과), 약학대학 남궁완 교수, 의대 문진희 연구교수, 약대 서요한 박사 공동 연구팀은 치료제 개발을 위해 G-단백질 결합 수용체(G-protein-coupled receptor, GPCR) 중 하나인 ‘PAR2 수용체’ 그리고 ‘천연물’에 주목했다.

PAR2 수용체를 억제하면 루푸스신염을 포함한 관절염, 피부염, 혈관염 등 다양한 염증을 완화할 가능성이 높다. 또한, 천연물은 예전부터 약물 개발에 필요한 물질을 제공하는 중요한 원천이었고, 합성 화합물보다 비교적 안전하며, 만성질환자가 오랜 기간 복용할 수 있는 약물을 개발하기에 유리하다.

먼저, 약학대학 남궁완 교수팀은 고속 대량 스크리닝(HTS) 기법을 이용해 1,000여 종에 이르는 천연물의 활성을 평가했다. 이를 통해 PAR2 수용체를 선택적으로 억제할 수 있는 ‘푸니칼라진’을 발굴했다. 푸니칼라진은 석류 껍질에 많이 존재하는 주요 폴리페놀 중 하나다. 또, 저(低)농도에서 PAR2를 효과적으로 억제하고 우수한 항산화 효과가 있다.

이를 바탕으로 이상원 교수팀은 루푸스신염 치료제로서의 개발 가능성을 확인하고자 루푸스신염 동물모델에서 푸니칼라진의 효능을 평가했다. 푸니칼라진은 루푸스신염 동물모델의 신장(kidney)에서 루푸스신염의 발생과 악화에 관여하는 염증 물질(IFN-gamma, IL-17A, IL-6)의 생성을 억제했고, 염증을 완화하는 물질(IL-10, TGF-beta1)의 생성을 증가시켰다.

신장의 사구체에는 발세포라고 불리는 상피세포가 있다. 이 발세포에서 PAR2 수용체가 활성화되면, 염증인자 역시 증가한다. 실험을 통해 푸니칼라진(PCG)의 농도가 증가할수록 발세포에서 PAR2 수용체의 활성화에 의해 증가한 염증인자를 강하게 억제되는 것을 확인했다.

또한, 2차 면역 림프조직인 비장에서 생성되는 T세포 중에서, 루푸스신염을 악화시키는 TH1세포, TH17세포, TH2세포의 수가 치료하지 않은 루푸스신염 동물모델보다 각각 40.3%, 64.1%, 52.6% 감소시켰다.

항-DNA 항체의 혈청 농도도 푸니칼라진으로 치료를 받은 동물 실험군이, 치료를 받지 않은 대조군에 비해 약 52.1% 낮아졌다. ‘항-DNA 항체’는 루푸스신염에서 가장 중요한 자가항체다. 자가항체는 자기의 체성분과 특이적으로 반응하는 항체로, 자신이 가지는 물질에 대해서는 항체를 만들지 않으나, 특수한 경우에 자가항체를 만들어 류머티즘과 같은 각종 질환을 일으킨다.

또한, 푸니칼라진은 단백뇨 증가를 억제했고, 신장과 관련된 조직인 사구체와 세뇨관의 손상을 각각 68.8%와 80.5% 호전시켰다. 폐, 심장, 간 등 주요 장기에서 푸니칼라진 투여에 의한 부작용은 관찰되지 않았다.

남궁완 교수는 “효과적이고 안전한 치료제가 절실히 필요한 루푸스신염 환자를 위한 천연물 기반의 신약개발을 시작할 수 있는 기반을 구축한 의미 있는 연구”라며 “푸니칼라진은 비교적 안전하고 인류에 친숙한 물질이기 때문에 지속 연구를 통해 루푸스를 포함한 다양한 염증 질환 치료제 개발을 위한 연구를 진행할 예정이다”라고 말했다.

한편 해당 연구는 International Journal of Molecular Science (IF 4.556)에 ‘PAR2 억제를 통한 푸니칼라진의 루푸스신염 치료 효과 (Punicalagin Ameliorates Lupus Nephritis via Inhibition of PAR2)’라는 주제로 게재됐다.