최초 제 1형 신경 섬유종증 치료제 FDA 허가

아스트라제네카 2세 이상 소아환자용 신약 ‘코셀루고’

아스트라제네카社의 2세 이상의 소아 제 1형 신경 섬유종증(NF1) 환자들을 위한 치료제 ‘코셀루고’(Koselugo: 셀루메티닙)의 발매를 10일 승인했다.

제 1형 신경 섬유종증은 종양이 신경 부위에서 증식하는 유전성 신경계 장애의 1종으로 알려져 있다.

통상적으로 생애 초기에 증상이 나타나기 시작하면서 파괴적으로 진행되어 외양을 변화시키는(disfiguring) 경우가 많은 것으로 알려진 제 1형 신경 섬유종증 치료제가 FDA의 허가를 취득한 것은 ‘코셀루고’가 처음이다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) 항암제 관리국 국장 직무대행을 겸직하고 있는 FDA 암연구센터(OCE)의 리차드 파즈더 소장은 “모든 사람들의 일상생활에 ‘코로나19’ 판데믹으로 인한 지장이 초래되고 있는 지금 이 시기에도 FDA는 희귀종양 및 생명을 위협하는 질환들로 인해 고통받고 있는 환자들과 그들의 비길 데 없는 니즈에 최우선 순위를 두고 있다는 사실을 환자들이 알아주었으면 하는 바람”이라며 “FDA는 이 환자들을 위한 치료제 개발이 신속하게 진행될 수 있도록 뒷받침하기 위해 변함없는 노력을 기울이고 있다”고 말했다.

‘코셀루고’는 증상성 수술불가성 망상(網狀) 신경섬유종(PN) 환자들을 위한 치료제로 이번에 허가관문을 통과한 것이다.

증상성 수술불가성 망상 신경섬유종은 신경섬유 주위를 둘러싼 신경초(神經鞘)를 포함한 부위에서 나타나는 종양이다. 하지만 안면, 말단 부위, 뼈 주위와 각종 장기(臟器)에 영향을 미칠 수 있는 체내 심부를 비롯해 어떤 부분에서든 발생할 수 있다는 것이 전문가들의 지적이다.

‘코셀루고’는 인산화효소 저해제의 일종이어서 핵심적인 한 효소(즉, MEK)의 작용을 차단해 종양세포들이 성장하지 못하도록 차단하는 데 도움을 줄 수 있는 약물이다.

제 1형 신경 섬유종증은 특정한 유전자의 변이 또는 결함으로 인해 드물게 나타나는 진행성 종양의 일종이다. 영‧유아 3,000명당 1명 정도의 비율로 발생하는 것으로 추정되고 있다.

피부변색, 신경계‧골격계 손상, 양성‧악성 종양 발생 위험성 등의 특징들을 수반한다. 선천적인 제 1형 신경섬유종증 환자들 가운데 30~50% 정도가 1곳 이상에서 망상 신경섬유종을 나타내는 것으로 알려져 있다.

파즈더 소장은 “FDA가 충족되지 못한 의료상의 니즈에 부응할 약물들을 개발하고자 하는 제약기업들에게 허가심사 절차의 유연성과 폭넓은 지침을 제공하기 위해 힘쓰고 있는데, ‘코셀루고’가 여기에 해당하는 약물이라 할 수 있을 것”이라며 “이제 소아환자들에게 처음으로 제 1형 신경 섬유종증과 관련이 있는 희귀종양의 일종인 망상 신경섬유종 치료제로 FDA의 허가를 취득할 약물을 제공할 수 있게 됐다”는 말로 의의를 강조했다.

FDA는 제 1형 신경 섬유종증과 망상 신경섬유종을 나타내는 소아환자들을 대상으로 미국 국립암연구소(NCI)가 진행한 1건의 임상시험 결과를 근거로 ‘코셀루고’의 발매를 승인했다.

시험이 진행되는 동안 권고용량의 ‘코셀루고’를 복용한 50명의 환자들을 대상으로 종양 크기의 변화와 종양 관련 이환률을 수시로 평가하는 방식으로 효능 평가가 이루어졌다.

이 시험에 참여한 피험자들은 종양이 진행되거나 부작용이 수용할 수 없는 수준으로 나타날 때까지 ‘코셀루고’ 25mg/m² 용량을 1일 2회 경구복용했다.

시험이 진행되는 동안 총 반응률(ORR)에 대한 측정이 이루어졌다. 총 반응률은 자기공명영상(MRI)을 사용해 평가했을 때 완전반응을 나타냈거나 3~6개월 이내에 망상 신경섬유종의 용적이 20% 이상 감소한 것으로 나타난 환자들의 비율을 측정하는 방식으로 산출됐다.

그 결과 66%의 총 반응률이 나타난 가운데 전체 환자들에게서 부분반응이 나타난 것으로 평가됐다. 여기에 해당하는 환자들 가운데 82%는 반응이 12개월 이상 지속적으로 나타난 것으로 파악됐다.

이와 함께 시험에서 ‘코셀루고’를 복용한 환자들에게서 나타난 효과를 평가한 항목들 가운데는 망상 신경섬유종 관련 외양 손상(disfigurement)의 변화와 제 증상 및 기능적인 손상 등이 포함됐다.

망상 신경섬유종 관련 이환률(예: 외양 손상, 통증, 근력장애, 보행장애, 기도 압박, 시력손상, 방광 또는 대장 기능부전 등)의 경우 평가대상 환자 수가 적었지만, 치료가 진행되는 동안 망상 신경섬유종 관련 증상들이나 기능적 결함들이 개선된 추세를 나타냈다.

‘코셀루고’를 복용한 환자들에게서 빈도높게 수반된 부작용을 보면 구토, 발진, 복통, 설사, 구역, 피부 건조증, 피로, 근골격계 통증, 발열, 여드름성 발진, 구내염, 두통, 손‧발통 주위염 및 소양증 등이 관찰됐다.

이날 FDA에 따르면 ‘코셀루고’는 심부전 및 망막정맥폐쇄, 망막색소상피박리 및 시력손상을 포함한 안구 독성 등의 중증 부작용이 수반될 수 있는 것으로 나타났다.

환자들은 이에 따라 ‘코셀루고’ 복용에 착수하기에 앞서 심장과 안구 기능 등을 검사받아야 하고, 복용을 지속하는 동안에도 정기적인 검사가 수반되어야 한다. 

‘코셀루고’를 복용하는 환자들은 아울러 심장, 뇌 및 골격계 근육에 존재하는 효소의 일종인 크레아티닌 포스포키나제 수치가 증가할 수 있다. 근육이 손상되면 크레아티닌 포스포키나제가 혈액 속으로 누출될 수 있다.

‘코셀루고’를 복용한 환자들에게서 크레아티닌 포스포키나제 수치가 상승하면 횡문근융해증이 발생했는지 유무를 신속하게 평가해야 한다.

수반된 부작용의 중증도에 따라 ‘코셀루고’는 복용 보유, 용량 감소 또는 복용중단 등의 조치가 취해질 수 있다. 또한 ‘코셀루고’는 비타민E를 함유하고 있으므로 1일 비타민E 섭취량이 권고치 또는 안전상한선을 상회할 경우 출혈이 수반될 위험성이 증가할 수 있다.

이밖에도 동물실험 결과에 따르면 ‘코셀루고’는 임신 중인 여성들이 복용할 경우 신생아에게 유해한 영향이 미칠 수 있을 것으로 시사됐다.

따라서 FDA는 가임기 여성 및 가임기 여성과 함께 거주하는 남성들에게 ‘코셀루고’를 복용하는 동안 효과적인 피임법을 이행하고, 복용을 중단한 후에도 일주일 동안 지속하도록 계도할 것을 의료인들에게 요망했다.

한편 FDA는 ‘신속심사’, ‘혁신 치료제’, ‘희귀의약품’ 및 ‘희귀 소아질환 치료제’ 지정 등을 거쳐 이번에 ‘코셀루고’의 발매를 승인했다.

아스트라제네카社의 경우 ‘코셀루고’의 허가를 신청하면서 ‘희귀 소아질환 신속심사 바우처’를 사용했다.