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도파민과 페니토인

도파민과 페니토인
-작용감약과 저혈압-

페니토인

페니토인은 신경세포나 심근세포를 포함한 각종 세포의 흥분성 세포막에 대해서 안정화작용을 발현한다. 또 抗不整脈劑 및 항간질제로 사용된다.

심근의 탈분극 또는 흥분빈도가 상승한 경우에 페니토인은 프르킨에섬유의 0상탈분극과 전달빈도에 대해서 뚜렷한 억제작용을 나타낸다.

항간질제는 欠神發作 이외의 모든 형의 발작의 제1선택제이다. 중추신경계의 전반적 억제없이 항간질 작용을 발현한다. 중독량으로는 흥분증상을 일으키고 치사량으로는 徐腦硬縮 유사증상을 발현한다. 페니토인의 주된 작용은 최대 경련을 억제하는 것과 초점발작의 확대를 막는 것이다. 대발작의 强直性 경련기는 완전히 억제하지만 間代性 경련기는 증강 연장한다.

위장관에서 페니토인 흡수는 늦고, 흡수율은 예측하기 어렵다. 근육주사하는 경우에는 흡수가 늦고 또 완전하지 않다. 혈장중 페니토인의 약90%는 알부민과 결합한다. 그러나 뇨독증환자는 그 결합률이 낮다.

본제는 간장에서 수산화되어 그 작용을 소실한다.

도파민

도파민은 생체내에서 norepinephrine이 합성되기 직전의 전구물질이다. 중추신경에서는 신경전달물질로 기능하고 말초에서도 특유 약리작용을 한다. 중추에서는 파킨스병 치료에, 말초에서는 쇼크치료제로 사용된다.

말초에서 도파민은 저농도로 신, 장관막, 冠血管床의 D1도파민 작용성 수용체 자극작용을 한다. D1수용체자극은 혈관확장을 일으키고 사구체 여과율, 신혈류량 및 Na이온 배설증강을 일으킨다. 따라서 심원성이나 출혈성 쇼크와 같은 신기능이 위험을 받는 저심박출량 상태에 특히 유효하다. 약간의 고농도에서는 β1-수용체를 자극하여 심근 양성변역작용을 일으킨다. 고농도에서는 혈관 α1-아드레날린 작동성 수용체를 활성화하고 혈관수축을 일으킨다.

중추신경계에는 도파민을 전신 투여해도 혈관-뇌관문을 통과하지 않으므로 도달하지 않는다. 파킨슨병 치료에는 도파민의 직접 대사전구물질인 levodopa를 사용한다. Levodopa 그 자체는 거의 약리학적 활성을 보이지 않는다. 경구투여된 일부가 분자가 커다란 중성 아미노산 운송물질에 의해 뇌로 운송되고 거기서 방향족 L-아미노산 탈탄소 효소에 의해 탈탄소화를 받아 도파민이 되어 작용한다. 탈탄소 저해제를 병용하지 않는 경우, 경구투여된 levodopa의 약95% 이상은 말초에서 탈탄소화 되어 도파민이 된다. 실제로 중추신경계로 이행하는 것은 거의 1%이하이다. 도파민 대사산물은 즉시 뇨로 배설되고 방사표식량의 약80%는 24시간 이내에 뇨로 검출된다, DOPAC 및 HVA는 투여량의 50%를 차지한다.

상호작용 출현기전

Levodopa로 생긴 지스키네디아에 대해 페니토인이 유효하다는 보고가 있지만 그때 파킨슨병에 대한 levodopa효과는 소실했다고 한다. 또, levodopa를 투여받은 환자의 약 30%에 확실한 기립성 저혈압이 출현했다. 이것은 보통 치료초기에 나타나고 대부분은 무증후성이지만 일부 환자는 현기증을 느끼고 드믈게는 실신하는 경우가 있다. 이러한 혈압저하작용에 대한 내성은 연속투여하여 2, 3주간 이내에 생긴다.

한편, 페니토인도 불정맥이나 간질중척증의 구급치료 목적으로 대량 정맥주입한 경우에 저혈압증을 일으키는 경우가 있다. 정기적으로 페니토인을 투여받은 환자의 30%에 말초신경뉴런 패치가 생긴 것이 알려져 있고 이러한 말초신경 장해도 기립성 저혈압이 원인이 된다.

대책

페니토인 투여로 파킨슨병에 대한 levodopa작용이 소실하는 작용기전은 확실하지 않지만 두 약제를 병용하면 상호작용으로 부작용이 증강되는 것을 알 수 있다. 효과발현이 불충분해도 무턱대고 증강하지 않는 것이 좋다. 이와 같은 환자는 용량조절에 주의해야 하고 혈압측정이나 기립시험을 여러번 반복하여 기립성 저혈압 정도를 항상 검사해야 한다. 기립성 저혈압이 지속되는 경우에는 아메티딘, 미도드린 등의 저혈압치료제를 사용한다.

그밖의 상호작용

페니토인은 chloramphenicol, disulfiram, isoniazid, 시메티딘 류와의 병용으로 대사속도가 억제되고 혈장중 페니토인 농도가 상승한다. 카르바마제핀은 페니토인 대사를 촉진하여 페니토인 농도를 저하시킨다. 반대로 페니토인도 카르바마제핀 농도를 저하시킨다. 또 페니토인은 theophyline의 클리어런스 속도를 증가시켜 양자의 병용시에는 페니토인의 혈장중 농도도 감소한다. 후자는 페니토인 대사의 항진과 흡수억제가 원인이다.

페니토인과 페노바르비탈의 상호작용은 일정하지 않다. 페노바르비탈은 간마이크로솜계 효소의 유도에 의해 페니토인의 생체내 변화를 촉진하지만 동시에 경합적 억제로 그 불활성화를 억제한다. 게다가 페노바르비탈은 페니토인에 의해 증가하는 경우가 있다. 페니토인은 코르티코스테로이드류 대사를 촉진하여 경구피임제의 효과를 억제한다.

그밖의 부작용

①페니토인: 不整脈이나 간질중척증 치료를 위해 대량을 경정맥쪽으로 주입한 경우, 가장 나타나기 쉬운 중독증상은 不整脈으로, 이것에 저혈압증 또는 중추신경억제를 동반하는 경우와 동반하지 않는 경우가 있다. 심장에 대한 중독작용은 고령환자나 심질환이 있는 사람에게서 발견하기 쉽다.

경구투여가 급속하게 진행된 경우는 소뇌 및 前庭증상이 처음에 나타난다. 소뇌-전정증상으로는 眼球靈 , 운동실조, 복시 및 현기증 등이 있다. 눈앞이 뿌연 증상, 散瞳, 眼筋마비, 腱反射항진도 발현한다. 운동항진, 愚鈍, 錯亂, 不活潑, 傾眼 및 환각 등의 행동변화도 나타난다.

②Levodopa: Levodopa는 말초에서 탈탄소화되기 때문에 혈중도파민 농도가 눈에 띠게 증가한다. 도파민은 α- 및 β-아드레날린 수용체에 대해서 약한 작용이 있고 洞性不整脈, 심방성 또는 심실성 期外收縮, 心房粗動, 심실성 빈맥의 원인이 된다. 관동맥질환 환자에서 일어나기 쉬운 부정맥은 보통 β-브로커 투여로 제어할 수 있다.

異常不隨운동은 levodopa치료 시작 후 2∼4개월 이내 환자의 약 50%에 일어난다. 이들 이상 운동은 synapse후부의 도파민 작동성 수용체의 과민으로 생긴 것으로 보인다. 頰舌운동, 안면 비뚤어짐, 頭部前屈운동, 四肢, 體幹 舞踏病 유사 운동이 일어난다. 드물게 불규칙한 가뿐 호흡 또는 호흡항진이 보인다.

노령자는 환각, 편집증, 躁病, 불면증, 불안, 악몽, 정서장해를 일으키기 쉽다. 파킨슨병에 보이는 억울상태는 levodopa투여로 개선되지만 일부 환자는 억울이 악화하여 자살을 하는 일도 있다.

MAO저해제는 도파민, norepinephrine 등의 불활성화를 저해하기 때문에 levodopa 등의 중추작용을 강화한다. 고혈압 발작이나 이상고열은 MAOI와 levodopa를 동시 투여했을 때 일어나기 쉽다.