“알츠하이머 신약개발, ‘복합적’ 바이오마커 아울러야”

기존 타깃 벗어나 진행병리 파악한 환자별 정밀화 개념 필요성 제시

알츠하이머병 신약개발에 있어 단일 바이오마커가 아닌 환자 병리 특성에 맞는 복합적 바이오마커를 이용해야 한다는 의견이 제시됐다.

아주대학교 의과대학 신경과학교실 박선아 부교수는 20일 바이오코리아 2020 온라인 포럼에서 '알츠하이머병 바이오마커 및 치료제 개발 현황' 발표를 통해 이같이 밝혔다.

박 교수에 따르면 신약개발을 위해서는 알츠하이머병 기전을 잘 아는 것이 중요하다. 알츠하이머병은 무증상시기, 전구단계, 치매단계로 나눌 수 있고 치매 단계에서도 경도, 중증도, 중증으로 구분된다.

현재 대표적인 질환의 바이오마커 진단은 ‘ATN’으로 A는 Aβ 응집 병리(aggregation pathology)로 CSF상 Aβ감소와 뇌영상에서 침착이 보이고, T는 타우 병리(Tau pathology)로 CSF상 타우 증가와 영상에서 침착이 보인다. N은 신경퇴행(Neurodegeneration)으로 CSF상 총 타우 단백질이 증가하지만 영상에서 뇌 위축이 나타난다.

다만 박 교수는 “ATN만으로 진단하는 것은 무리가 있다. 바이오마커라는 것은 조기에 감별할 수 있어야 한다”며 “가장 중요한 점은 실제 임상적으로 얼마나 연관성이 높고 정확한 지를 봐야한다. 정확한 질환 예측이 차후 치료제 개발의 효능 및 대상자 선택에도 큰 영향을 주기 때문”이라고 강조했다.

그렇다면 이를 토대로 개발되고 있는 치료제 연구는 어떻게 진행되고 있을까. 

가장 많은 개발이 이뤄지고 있는 Aβ타깃 치료제는 2020년 3월 발표한 자료에 따르면 면역치료 기전으로 총 8가지, BACE 억제제 기전으로 총 2가지가 임상3상에 있다. 지금까진 아두카누맙이 고용량으로 유의미한 결과를 내보이면서 FDA 승인 준비에 있다. 

타우 타깃 치료제는 타우단백 응집억제제와 타우단백 인산화 억제를 바탕으로 한 임상 3상이 각각 1개씩 이뤄지고 있다. 

박 교수는 “다만 많은 연구에도 불구하고 Aβ와 타우를 타깃한 치료제는 아직 성공하지 못했다. 현재 FDA에서 승인 받은 약물들은 대부분 신경전달물질을 베이스로 한 치료제로, 아세틸콜린, 도파민, 아드레날린 등을 바이오마커로 개발됐으며 최근엔 염증, 신경 보호 등 새로운 타깃 연구도 활발해지고 있다”고 언급했다.

일례로 중국의 ‘GV-971’은 장내 미생물을 이용해 뇌의 염증을 조절하는 기전으로 중국 FDA에서는 이에 대한 한정적 효과를 입증했고, 서구권에서 대규모 임상연구를 진행하고 있다.

또한 박 교수는 알츠하이머병 특성상 예방치료제 연구도 매우 중요하다는 입장이다. 예방 약물도 현재 임상2상, 3상을 포함 총 7가지가 진행 중이지만 아직 효과를 입증하지 못했다. 오히려 BACE 억제제를 타깃으로 한 임상연구 'DIAN-TU'의 경우, 인지기능을 더 악화시킨다는 결과가 나타나기도 했다.

그는 “우리는 알츠하이머병 약물 개발에서 중요한 두 가지를 기억해야 한다. 어떤 경우에 알츠하이머병이 증가되는지, 변화시킬 수 없는 혹은 유전적 돌연변이를 갖는 경우를 제외하고 어떤 부분의 위험인자를 조절할 수 있을지 강구해야 한다”고 강조했다.

일례로, △감염요소, 독성과 같은 환경 △행동적, 지적 활동 감소, 흡연과 같은 라이프스타일 △기저질환, 만성염증, vitD 부족 등과 같은 대사‧심혈관 질환 △우울증, 만성 스트레스와 같은 감정을 조절함으로써 알츠하이머를 예방할 수 있는 치료제를 개발할 수 있다는 것.

또한 고령의 알츠하이머 환자(89.7±6.5yr)를 연구한 결과, 단일 바이오마커만으로 질병이 나타난 경우는 9%밖에 되지 않았다. 병리적 기전이 혼합된 경우가 56%로 절반 이상이었다.

박 교수는 “치료제 개발할 때 임상결과를 반영할 수 있는 바이오마커를 꼭 반영해야 한다”며 “치료 타깃 특정한 부분에도 그 치료 타깃의 특정 바이오마커까지 고려할 것”이라고 말했다.

이어 “약물 치료 시 특정 환자를 맞춤으로 다양한 각도를 반영해 치료제 개발하는 게 중요하다. 단일화보다는 복합적으로 아우르는 치료 전략이 나을 것”이라며 “개별적인 알츠하이머병의 진행병리를 파악하는 것과 개발될 치료법에 적용할 대상군 선정이 중요하다. 정밀화된 개념의 치료제 개발을 목표로 진행해야 한다”고 전했다.