다발골수종 치료제 '닌라로', RWE·RCT 통해 효과·안전성 재확인

글로벌 학술대회 통해 통합 분석 결과 연이어 발표…일관성·효능·PFS 개선 등 이상적 치료 옵션 제공

최근 다케다제약의 경구용 다발골수종 치료제 닌라로(익사조밉시트레이트)에 관련된 RCT(Randomized Controlled Trials) 및 RWE(Real World Evidence) 데이터가 혈액암 및 다발골수종 관련 글로벌 학회에서 다수 발표되면서 주목받고 있다.
 
지난달 12일 프랑스에서 개최된 ‘제8회 세계 다발골수종 학회(The 8^th World Congress on Controversies in Multiple Myeloma)’에서는 닌라로의 글로벌 리얼월드 통합분석 ▲INSURE 연구와 세포유전학적 고위험군에서도 특정 세포 변이 여부와 상관없이 무진행 생존기간(PFS) 개선을 확인한 ▲TOURMARINE0MM1~MM4 통합 분석 데이터가 발표됐다.
 
닌라로 TOURMARINE-MM1~MM4 통합 분석 데이터의 경우 지난달 20일 일본에서 열린 ‘일본 골수종학회(JSM, Japanese Myeloma Society)’를 통해 발표되었고, INSURE 연구는 지난 9일 비엔나에서 개최된 ‘유럽혈액학회(EHA, The European Hematology Associatioon)’를 통해 주요 포스터(Poster)로 발표되어 전문가들의 논의가 이뤄졌다. TOURMARINE-MM1~MM4 통합 분석 데이터는 닌라로 대표 임상인 4개의 TOURMALINE 3상 임상에 대한 통합 분석이다.
 
다발골수종 환자 중 특정 염색체의 확장, 전위 또는 증폭 등 세포유전학적 이상이 나타나는 환자들은 일반적으로 좋지 않은 예후를 보이는 것으로 알려져 있다. 2016년 국제골수종연구그룹(International Myeloma Working Group)에서는 del(17p), t(4;14), t(14;16), amp1q21 등 특정 유전자에 변이가 있는 환자들을 세포유전학적 고위험군으로 규정했다.
 
닌라로의 경우 ▲TOURMARINE-MM1를 통해 재발불응성 다발 골수종 환자에서 IRd 3제 요법으로, ▲TOURMARINE-MM2를 통해서는 새로 진단된 다발골수종 환자에서 IRd 3제 요법으로 ▲MM3에서는 자가조혈모세포 이식군에서 단독 유지요법으로, ▲MM4에서는 자가조혈모세포 비이식군에서 단독 유지요법으로 그 효과와 안전성 프로파일을 확인한 바 있다.
 
통합 분석에서는 4개의 임상에 등록된 총 2,247명의 환자를 세포유전학적 이상 유무에 따라 고위험군(479명, 22%)과 고위험군을 포함하는 넓은 범위의 고위험군(1,034명, 46%), 그리고 표준위험군(1,750명, 78%)으로 분류해 각 하위그룹에서의 무진행 생존기간 중앙값을 관찰했다.
 
세포유전학적 고위험군은 del(17p), t(4;14), t(14;16)에 세포유전학적 이상이 있는 환자들이 포함되었으며, 넓은 범위 고위험군은 amp1q21 이상이 있는 환자까지 포함됐다.
 

▲(좌)세포유전학적 고위험군 PFS, (우)넓은 범위의 세포유전학적 고위험군 PFS

 
분석 결과, 세포유전학적 고위험군 환자에서도 특정 변이 유무와 관계 없이, 위약군 대비 유의미한 PFS 개선을 나타내는 것으로 확인되었는데, 이는 표준위험군과도 유사한 수준이었다. 세포유전학적 고위험군에서 PFS 중앙값은 닌라로 기반 치료요법에서 17.8개월로 위약군(13.2개월) 대비 유의미한 연장 혜택을 확인했으며, 넓은 범위의 고위험군에서도 18.1개월로 위약군(14.1개월) 대비 연장 혜택이 확인됐다. 4개 연구에서 추적기간 중간값은 25.6개월 이었으며, HR(Hazard Ratio)은 세포유전학적 고위험군 및 넓은 범위의 고위험군에서 각각 0.74, 0.75로 나타나 표준 위험군에서 확인된 HRs 값인 0.71과 유사한 수준을 보였다.
 

▲TOURMARINE 1~4 통합 분석

 
특히, t(4;14)와 amp1q21의 유전자 변이를 가진 환자 그룹에서 가장 낮은 HR(각 0.68, 0.77)이 확인되며 가장 큰 치료 혜택을 보이는 것으로 나타났다. 연구팀은 해당 데이터를 기반으로 닌라로 기반 치료법이 넓은 범위의 세포유전학적 고위험 요소를 지닌 다발골수종 환자들에서 이상적인 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다고 평가했다.
 
INSURE 연구 리얼월드에서도 RCT와 일관된 효과와 빠른 차수에 적용할수록 효과가 좋다는 것이 확인됐다.
 
재발불응성 다발골수종 환자의 48~75%는 신기능부전, 심혈관 질환, 감염 등 여러 요인에 의해 RCT 연구에 참여할 수 있는 포함 기준을 충족하지 못한다.
 
그러나 현장 전문가들에 따르면, 실제 진료환경에서 다발골수종 환자는 약 1/3이 75세 이상에서 진단될 만큼 고령에서 더 많이 발생하는 경향이 있고 고령 환자들은 심혈관질환 등 동반 질환을 갖고 있는 경우가 많다. 때문에 다발골수종 치료는 전향적 임상시험(RCT)의 결과가 통제되지 않은 실제 진료 환경의 후향적 리얼월드 분석연구(RWE) 결과로도 유사하게 나타나는지가 중요하다.
 
닌라로 INSURE 연구는 3개의 대규모 리얼월드 연구를 통합 분석한 연구로, 2차 치료 이상에서 IRd(닌라로+레날리도마이드+덱사메타손) 치료를 받은 17개 국가의 재발불응성 다발골수종 환자 총 564명을 대상으로 진행했다. 1차 평가변수는 무진행 생존기간 ‘PFS(Progression-free survival)’ 및 다음 치료까지 걸린 시간 ‘TTNT’(Time to Next Therapy)였다.
 
통합 분석 결과, 일상적인 진료 환경에서 IRd 치료시 PFS 중앙값은 19.9개월, TTNT 중앙값은 18.4개월, ORR은 65%로 나타났는데, 이는 RRMM에서의 IRd 3제 요법 관련 대표 임상 3상 연구인 ‘TOURMALINE-MM1’에서 확인한 PFS 중앙값 20.6개월, ORR 78%와 일관된 결과값으로 추가적인 안전성 문제는 보고되지 않았다.
 
특히, 닌라로 3제요법은 RRMM 환자에게 더 빠른 차수에 적용할수록 더 긴 PFS가 나타나는 것이 확인됐다.
 

▲INSURE 통하합 분석, PFS 중앙값

치료 적용 차수에 따른 환자군별 PFS 중앙값을 살펴보면, 2차 치료군(n=230)에서는 21.7개월, 3차 치료군(n=215)에서는 19.7개월, 4차 이상의 치료군(n=119)에서는 11.6개월로 나타나 2차 치료군과 4차 이상 치료군에서 약 2배 가까운 PFS의 차이를 보였다.
 
이러한 경향은 TTNT에서도 확인됐는데, IRd 환자 중 2차 치료군에서의 TTNT 중앙값은 20.7개월이었으며, 3차 17.2개월, 4차 치료 이상에서는 12.8개월이었다.
 
신호진 부산대병원 혈액종양내과 교수는 “최근 글로벌 학계에서 발표되고 있는 다발골수종 치료에서 리얼월드 효과나 세포유전학적 고위험군 등 일반적으로 예후가 좋지 않았던 세부 환자군에서 효과와 안전성 프로파일을 확인한 데이터는 실제 처방 환경에서 다발골수종 환자들의 상태에 맞는 치료 전략을 세우는 데 큰 도움이 된다”며 “닌라로 3제요법은 지난해 보험 급여 적용 후 많은 국내 다발골수종 환자들에게 처방되면서 리얼월드에서도 RCT와 일관성 있는 효과를 확인하고 있으며, 2차 치료전략에서 2제 요법과 유사한 정도의 이상반응으로 경구 3제 요법을 쓸 수 있어 내약성과 장기치료 지속 측면에서도 도움이 될 것으로 보고 있다”고 말했다.
 
이어 “다발골수종은 완치가 어렵고 질환 양상도 다양하기 때문에 환자에 특성에 따라 적합한 치료요법이 중요하고, 얼마나 오래 치료를 유지할 수 있는지 장기치료 관점에서도 바라볼 필요가 있다”며 “앞으로도 다발골수종 관련 다양한 연구들이 꾸준히 진행되어 더 많은 환자들이 본인에게 적합한 치료를 적합한 시기에 받아 좋은 예후와 삶을 이어갈 수 있길 바란다”고 덧붙였다.
 

▲닌라로 제품 이미지
 

한편, 닌라로는 한 달에 약 한 번 정도 병원을 방문하여 처방받고 주 1회, 월 3회 경구 복용(1주기 28일) 하면된다. 지난해 3월부터는 이전 치료에 실패한 다발골수종 환자에 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법으로 국내 급여가 적용돼 쓰이고 있으며, 같은해 9월부터는 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법으로 적응증을 확대, 자가조혈모세포 이식 여부와 상관없이 모든 다발골수종 환자들에게 유지요법으로도 사용 가능해졌다.