개발팀이 ‘열일’ 중인 BTK 억제제 어떤 것 있나

암에선 차세대, 다발성 경화증선 최초…본격 상용화는 지켜봐야

면역세포 중 하나인 B 세포 및 골수 세포의 기능을 조절하는 기전을 통해 암과 자가면역질환 등의 발병에 관여하는 성분인 BTK(Bruton‘s tyrosine kinase)를 억제하는 BTK 억제제의 글로벌 개발 현황이 재조명되고 있다.

BTK 억제제는 전통적으로 항종양 효과를 인정받아 왔다. 대표적으로 외투세포림프종(Mantle Cell Lymphoma)을 포함한 혈액암에 쓸 수 있는 이브루티닙과 아칼라브루티닙이 있다.

그러나 1세대 BTK 억제제라고 평가받는 이브루티닙은 안전성에서 문제가 되며 2세대 BTK 개발로 이어졌고, 이들 대부분이 현재는 임상시험 중이다.

티라브루티닙은 혈액암 및 비호지킨림프종 등에서 효과를 나타내며, 자누브루티닙은 최근 FDA로부터 외투세포림프종에 혁신의약품 지정을 받아 허가에 속도를 내고 있다.

다발성 경화증에서는 에보브루티닙이 최초의 BTK 억제제 타이틀을 얻기 위해 임상시험을 진행 중이다.

에보브루티닙은 아직 임상 2상 단계임에도 불구하고 최근 꽤 상세한 데이터를 확보했지만, 결과적으로 모든 에보브루티닙 투여군이 위약군 대비 효능을 보인 것은 아니었다.

연구팀은 재발성 다발성 경화증 환자 267명을 위약군과 에보브루티닙 또는 디메틸 푸마레이트(dimethyl fumarate, DMF) 투여군에 무작위 배정했다. 이 중 에보브루티닙은 1일 1회 25mg, 75mg, 1일 2회 75mg 투여군으로 다시 나뉘었다.

일차 평가 기준은 12, 16, 20 및 24주에 T1 강조(T1-weighted) MRI에서 확인된 가돌리늄 증진 병변(gadolinium-enhancing lesions)의 총 수(누적)였다. 이차 평가 기준은 연간 재발률 및 EDSS(Expanded Disability Status Scale) 점수의 기준선 변화였다.

12주에서 24주까지의 가돌리늄 증량 병변의 평균(±SD) 병변의 수는 위약군에서 3.85± 5.44, 에보브루티닙 1일 1회 25mg군에서 4.06±8.02, 75mg군에서 1.69±4.69였다. 1일 2회 75mg 투여군에서는 1.15±3.70, DMF 투여군에서는 4.78±22.05이었다.

실험 24주째 나타난 연간 재발률은 위약군에서는 0.37, 에보브루티닙 1일 1회 25mg군에서는 0.57, 75mg군에서는 0.13, 1일 2회 75mg군에서는 0.08, DMF 투여군은 0.20이었다. 각 투여군 간 EDSS 점수 기준선에서의 유의한 변화는 없었다.

결과적으로 1일 1회 75mg의 에보브루티닙을 투여한 재발성 다발성 경화증 환자는 위약을 투여받은 환자보다 12주에서 24주까지 병변 증가가 유의하게 적었다. 또 에보브루티닙의 1일 1회 25mg 또는 1일 2회 75mg 투여는 연간 용량의 재발률이나 모든 용량의 장애 진행 과정에서 위약과 큰 차이를 보이지 못했다.

그러나 아직 임상 2상인 만큼 완전한 효과와 위험을 파악하기 위해서는 기간과 규모가 더욱 큰 시험이 필요할 것이라는 지적도 나오고 있다.

이 밖에도 릴리가 한미약품과 라이선스 계약을 맺었던 BTK 억제제 계열 신약 후보 물질(HM71224)이 있었지만, 올해 초 릴리가 모든 상업화 권리를 반환하며 당장 상용화는 어려울 것으로 전망된다.

혈액암에서는 차세대 치료제로, 다발성 경화증에서는 최초 타이틀을 놓고 글로벌 개발 열기가 더해가는 가운데 본격 상용화는 당분간 지켜봐야 할 것으로 보인다.