‘EGFR 돌연변이’ 잡는 폐암 신약들의 현재와 미래

1세대 신약 넘어 무진행 생존기간 늘려가는 ‘타그리소’·‘다코미티닙’

지난해 국내 허가 관문을 통과한 항암제 신약들 중 제약사의 연구 역량이 가장 집중돼있는 분야가 있다면 단연 ‘폐암’ 분야다.

폐암을 일으키는 돌연변이는 수없이 많다. 이 돌연변이 모두를 타겟해 세포 활동을 비활성화시키는 치료제가 개발되면 좋겠지만, 현재까지 개발된 기술로는 불가능하다.

그러나 현재 개발된 항암제들 중 폐암에 최적화된 몇몇 치료제들은 주목할 만한 성과를 내고 있다. 그 중 아스트라제네카의 타그리소(성분명: 오시머티닙)은 몇 건의 임상을 통해 EGFR T790M 돌연변이 비소세포폐암의 첫 번째 치료법으로 꾸준히 권고되고 있다.

그 중 비교적 최근 발표된 연구 결과가 있다. 이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 진행 비소세포폐암 환자에서 오시머티닙과 1세대 EGFR-TKI 제제인 이레사(성분명: 게피티닙)와 타쎄바(성분명: 에를로티닙)를 비교한 임상 3상인 FLAURA 연구가 그것이다.

연구팀은 이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성(exon 19 deletion 또는 L858R) NSCLC 환자 556명에게 오시머티닙(80mg/일) 또는 표준 EGFR-TKI 치료법인 게피티닙(250mg/일) 또는 에를로티닙(150mg/일)을 무작위 투여했다.

일차 평가 기준은 무진행 생존기간이었다. 무진행 생존 기간의 중앙값은 표준 EGFR-TKI 요법이 10.2개월이었던 반면 오시머티닙군은 18.9개월로 나타났다.

객관적 반응률은 오시머티닙군 80%, 표준 EGFR-TKI 요법군 76%로 두 군에서 유사했다. 18개월 생존율은 오시머티닙군에서 83%, 표준 EGFR-TKI 요법군에서 71%였다.

안전성 평가에서도 오시머티닙군이 더 우세했다. 3등급 이상의 이상 반응 표준 EGFR-TKI 요법군에서는 45%에서 나타난 반면 오시머티닙군에서는 34%에서 나타났다.

반면 화이자는 개발 중인 2세대 EGFR-TKI 억제제 ‘다코미티닙’에 꾸준히 투자하고 있다. 다코미티닙 또한 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암의 1차 치료를 목적으로 한다. 다코미티닙은 현재 임상 3상중으로 시판 허가 전이다.

다코미니팁은 ARCHER 1050이라는 임상 3상을 통해 진행성 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에서 가역성 EGFR-TKI인 게피티닙(상품명: 이레사)과의 효능 및 안전성을 비교했다.

연구팀은 18살 또는 20살 이상의 한국과 일본 등록자 중 새로 비소세포폐암을 진단받았으며, 1개의 EGFR 돌연변이(exon 19 deletion 또는 Leu858Arg)를 가진 성인을 대상으로 실험을 진행했다.

모집된 452명의 환자는 다코미티닙군(n=227) 또는 게피티닙군(n=225)으로 나뉘어 무작위로 배정됐다. 이어 28일 주기로 다코미티닙(45mg/일) 또는 게피티닙(250mg/일)을 투여받았다.

일차 평가 기준은 역시 무진행 생존기간 이었다. 추적 기간 22.1개월 중 나타난 무진행 생존기간의 중앙값은 다코미티닙군에서 14.7개월, 게피티닙군에서 9.2개월이었다.

가장 흔한 3·4등급 이상 반응은 다코미티닙군 31명(14%)에서 나타났으나 게피티닙군에서는 1명도 발생하지 않았다. 주로 설사와 간의 이상을 뜻하는 ALT(alanine aminotransferase) 수치 증가가 주를 이뤘다. 치료 관련 중증 이상 반응은 다코미티닙군 21명(9%)과 게피티닙군 10명(4%)에서 나타났으며, 두 건의 사망이 발생했다.

이 두 약제에 대해 일부 학계 관계자들은 후한 점수를 주기도 했다. 게피티닙을 뛰어 넘은 다코미티닙은 EGFR 돌연변이 비소세포폐암의 새 치료법으로 고려돼야 하며, 타그리소는 EGFR 돌연변이 비소세포폐암의 첫 번째 치료로 상당히 바람직한 옵션이라는 평가다.

그러나 현재 타 신약들도 꾸준히 연구를 진행하고 있는 만큼 섣불리 판단하기는 이르며, 특히 다코미티닙 같은 경우 국내에 공식 허가되지 않았기 때문에 시판 후 실제 진료 현장에서의 데이터 축적이 요구된다.

전체 폐암의 85%를 차지할 정도로 수많은 환자들에 발병해 있는 만큼 비소세포폐암 신약 개발은 계속해 요구될 전망이다. 앞으로 개발될 비소세포폐암 표적 치료제들의 효능이 어디까지 발휘될 지 관심이 모아진다.