안전성정보 <116>

와파린과 항균제

항응혈효과를 하는 항균제

페니실린의 발견으로 시작된 항균제에 대한 연구는 끊임없이 계속되어 점차 새로운 항균제가 개발되고 있다. 이들 중에서 다음에 나열하는 항균제는 와파린과 상호작용이 보고된 것들이다.

광역스펙트럼합성페니실린계 항생제, 세펨계 항생제, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜계 항생제, 아미노글리코시드계 항생제, 마크로라이드계 항생제, 항결핵제(리팜피신, 이소니아지드), griseofluvin, 설파제, 퀴놀론계 항균제, 항진균제(미코나졸, 플루코나졸).

와파린

와파린은 비타민K의 조인자 기능에 길항함으로서 작용을 나타낸다. 응고인자에 관련되는 여러 가지의 단백인자(제Ⅱ, 제Ⅶ, 제Ⅸ, 제Ⅹ인자)가 그들의 활성화에 있어 조인자로서 비타민K에 좌우된다. 이 활성화는 비타민K 의존성의 translation 후 수정을 수행하는 인자가 관련된다.

반면에 그들의 glutamic acid기의 다수가 카르복실화되는데 γ-glutamylcarboxyl측쇄가 부족되기 때문이다. 위를 카르복실화하는 효소(γ-카르복키라제)의 cofactor이다. 생체내에 흡수된 비타민K는 비타민K환원효소의 작용으로 히드로키논형 비타민K가 되어 cofactor활성을 나타낸다.

와파린은 주로 비타민K 에복시드환원효소를 저해하여 비타민K의 재이용을 막고 비타민K결핍상태를 만들어 결과적으로 제Ⅱ, 제Ⅶ, 제Ⅸ, 제Ⅹ인자의 생산저하를 일으킨다. 와파린은 수용성으로 소장에서 신속하게 거의 100%흡수된다.

건강 성인에 와파린 1.5㎎/㎏를 경구투여했을 때 Tmax는 3∼9시간, Cmax는 16㎎/ℓ로 보고되고 있다. 혈중반감기는 41∼45시간이라고 하는데 개인차가 크다. 와파린의 혈장단백 결합률은 90∼99%로 높은데 단백결합능력이 약하기 때문에 혈장단백결합률이 높은 약제를 병용하면 상호작용을 일으키기 쉽다.

대사부위는 간의 소포체로 수산화 또는 산화되어 활성을 잃는다. 대사산물의 배설경로의 3분의 1은 신장인데 대사산물에는 활성이 없어 신기능에 영향은 없다.

상호작용기전

①비타민K가 생체에 미치는 영향

사람의 경우 비타민K는 음식물과 장내세균을 통해 공급된다. 광역스펙트럼 합성페니실린, 테트라사이클린계 항생제, 클로람페니콜, 아미노글리코시드계 항생제, 세펨계 항생제 등 대부분의 항생제는 비타민K를 생산하는 장내세균을 감소시켜 내인성 비타민공급을 억제(주사제의 경우는 담즙중에 배설되는 것에 의해), 와파린의 작용을 증강시킨다.

또, 아미노글리코시드계 항생물질은 담즙산과의 결합능력이 강하기 때문에 이들 항생제가 대량으로 경구투여되는 경우, 소장에서의 비타민K 흡수가 감소한다.

세펨계 항생제에 포함되어 있는 N-methyl tetrazol thiol(NMTT)基, thiadiazole thiol(TDT)基 내지는 methyl thiadiazole thiol(MTDT)基는 비타민 에복시드환원효소를 저해하므로 와파린과 상가효과를 만들고 특히 출혈이 일어나기 쉽다.

②와파린이 생체내 동태에 미치는 영향

클로람페니콜이나 마크로라이드계 항생제, 이소니아지드, 미코나졸은 간의 와파린대사효소를 저해하여 그 작용을 증강한다는 보고가 있다. 한편 리팜피신이나 grioseofulvin은 와파린대사효소를 유도하여 와파린의 작용을 저하시킨다. 또, 퀴놀론계 항균제는 혈장단백에서 와파린의 유리를 촉진시켜 활성형 와파린의 농도를 높여 그 작용을 증강시킨다.

③비타민K 외 지혈기구에 미치는 영향

칼페니실린 등 7위에 카르복실기를 갖는 합성페니실린제는 혈소판 응집억제작용이 있어서 와파린의 항응고작용과 더불어 출혈위험이 높다.

그밖에 일부 합성 페니실린제의 항트롬빈Ⅲ에 미치는 영향, 테트라사이클린계 항생제나 크로람페니콜의 프로트롬빈 장애, 스트렙트마이신의 제Ⅴ인자 생산억제 등이 알려져 있다.

대책

항균제에 의한 비타민K 결핍증 발증인자로는 ①경구섭취량의 저감(비타민K섭취량의 부족) ②설사(비타민K의 흡수장애) ③간담도계 질환(비타민K의 흡수장애, 이용장애, 저장장애, 항생제의 대사장애) ④신부전(항생제의 배설장애) ⑤고령자(비타민K이용장애) ⑥남성(비타민K 이용장애) 등을 들 수 있다.

따라서 이들 환자에 와파린과 전술한 항균제를 병용하는 경우, 빠르면 2∼3시간내에 혈액응고계의 변화가 나타난다. 프로트롬빈시간이나 트롬보테스트 등에 의한 와파린의 항응혈효과를 모니터하고 프로트롬빈시간인 경우 International Normalized Ratio(INR)을 2.0∼4.0, 트롬보테스트 등 8∼15% 전후가 되도록 와파린의 투여량을 조절한다.

또, 혈소판기능의 저하나 혈소판감소를 일으키는 항균제, 또는 기타 응고계에 영향을 미치는 항균제의 투여는 가능한한 피한다.

유사작용 약제

항균제 이외에 항간질제(페니토인), 해열진통소염제(아스피린 외), 부정맥용제(아미오다론 외), 이뇨제, 고지혈증용제, 소화성궤양제(시메티딘), 갑상선·부갑상선호르몬제, 항혈소판제, 선용촉진제, 통풍치료제, 항종양제 등에서 와파린의 작용이 증강된다.

한편, 최면진정제(바르비탈 류), 항간질제(카르바마제핀 외), 해열진통소염제(안티피린), 이뇨제(스피로노랙톤), 소화성궤양제(스크랄파트), 비타민K제의 투여로 와파린의 작용이 저하한다.

출혈시의 처치

와파린의 부작용으로서 가장 빈도가 높은 것은 출혈이다. 피하출혈, 혈뇨, 비출혈, 치육출혈, 소화관출혈 등의 출혈이 많은데 드물게는 두개내출혈, 복강내출혈 등 치명적인 출혈을 보이는 일도 있다.

출혈시의 처치는 ①와파린 중지, ②혈액응고능력의 체크, ③비타민K 투여(출혈이 경도이면 5∼20㎎의 경구투여, 중증도이면 10∼20㎎의 정맥내 투여), ④비타민K 투여후의 지혈효과가 불충분한 경우에는 신선동결혈장 15∼20㎎/㎏의 輸注, 이상의 순서로 처치를 하는데 비타민K를 투여하면 역으로 혈전이 재발할 우려가 있으므로 충분한 주의가 필요하다.

오히려 항균제를 병용하는 경우에는 확실한 출혈증상이 발현하기 전에 혈액응고능력을 자세하게(필요하면 매일)체크하여 검사치의 변동에 맞춰 와파린의 투여량을 조절해야 한다.