신약 실패 막는 'NAMs'… 대웅제약 "검증된 오가노이드로 독성 잡는다"

예측률 97% '간 오가노이드' 플랫폼 도입… 임상 단계 간독성 리스크 해소 "연구 주제 아닌 실질적 의사결정 도구"… 빅파마와 어깨 나란히 하는 신약 R&D 인프라 마곡 C&D 센터 중심, 외부 혁신 기술에 인프라 전면 개방해 생태계 주도

이장호 대웅제약 바이오전략기획팀 매니저가 '제6회 제약바이오산업 혁신포럼'에서 신약 개발을 위한 NAMs 활용과 제약산업의 혁신 방향에 대해 발표하고 있다. ©약업신문=김홍식 기자

임상 단계에서 뒤늦게 발견되는 독성 문제는 신약 개발 과정에서 막대한 비용 손실과 프로젝트 중단을 초래하는 가장 치명적인 위험 요소다. 

이를 극복하기 위해 글로벌 제약업계는 동물실험의 한계를 넘어선 신접근법(NAMs, New Approach Methodologies)을 단순한 연구 주제가 아닌 실질적인 의사결정 도구로 전면 도입하고 있다. 

이러한 가운데 국내에서는 대웅제약이 국가 연구기관의 검증된 오가노이드(장기유사체) 기술을 선제적으로 라이선스인 하여 자사 파이프라인에 적용하는 등 NAMs 생태계 융합을 주도하고 있어 주목받고 있다. 

12일 나인트리 프리미어 로카우스 호텔에서 한국보건산업진흥원과 한국바이오의약품협회 공동 주최로 열린 '제6회 제약바이오산업 혁신포럼에서 대웅제약 바이오전략기획팀 이장호 매니저는 신약 개발 현장에서 NAMs를 활용하는 제약기업의 시각과 대웅제약의 오픈이노베이션 전략을 상세히 공개했다.

이 매니저는 뼈아픈 신약 실패 사례를 통해 동물실험의 맹점을 지적했다. 2000년 시장에서 철수된 당뇨병 치료제 '트로글리타존'은 설치류 대상의 동물실험에서 간독성 신호가 전혀 발견되지 않았으나 실제 환자에게 심각한 간 손상을 유발했다. 

비임상 동물 모델 시험을 모두 통과하고도 임상에서 간부전과 사망 사례가 발생해 중단된 B형 간염 치료제 후보물질 '피알루리딘' 역시 마찬가지다. 반대로 오늘날 개발되었다면 특정 동물에서 나타나는 독성 때문에 세상에 나오지 못했을 '페니실린'이나 '아스피린' 같은 약물도 존재한다. 

실제로 학계 문헌에 따르면 동물실험은 사람에게서 발생하는 간독성을 예측하는 데 약 45%를 놓치고 있으며, 동물에서 나타난 독성 경보가 사람에게서도 일치하는 비율은 43%에 불과하다. 

이 매니저는 "제약사 입장에서 NAMs의 도입은 윤리 문제를 넘어 예측력을 극대화하고 개발 투자 비용을 보전하기 위한 치열한 문제"라고 강조했다. 

2022년 미국 FDA 현대화법 2.0 통과, 2025년 FDA 로드맵 발표, 올해 3월 구체화된 NAMs 활용 가이던스 등은 사람 기반 데이터만으로도 승인 근거를 인정하겠다는 명확한 규제 변화를 시사한다. 

이에 발맞춰 오가노이드 기반 약물 독성 및 효능 평가 글로벌 시장은 2024년 2.8억 달러 규모에서 2030년 8.8억 달러로 3배 이상 성장할 전망이며, 활용 범위 또한 후보물질 발굴부터 임상시험계획(IND) 승인까지 전 주기로 확장되고 있다.

이미 글로벌 빅파마들은 NAMs를 신약 개발의 속도와 성공률을 좌우하는 핵심 인프라로 내재화했다. 

일본 다케다제약은 2015년 야마나카 신야 교수가 이끄는 교토대학교 CiRA 연구소와 10년간 200억 엔 이상을 투입하는 장기 파트너십을 맺었다. 

다케다 쇼난 연구소에 합류한 연구팀은 시판 약물 238종을 간 오가노이드로 평가해 민감도와 특이도 모두 약 89% 수준의 높은 예측력을 확인했고, 보센탄에 의한 담즙정체 부작용이 특정 CYP 유전형에서만 나타난다는 사실을 포착해 냈다. 

스위스 로슈의 행보는 더욱 공격적이다. 2013년 '허브 오가노이드'를 스핀오프시킨 한스 클레버스 박사를 2022년 초기 연구개발 총괄로 전격 영입했고, 2023년 스위스 바젤에 인간생물학연구소(IHB)를 설립한 데 이어 올해 3월에는 전용 건물까지 세웠다. 

로슈는 환자 유래 정상 오가노이드와 종양 오가노이드, 혈액세포를 공배양한 환경에 특정 이중항체를 처리하여 동물 모델에서는 포착되지 않았던 장 독성을 그대로 구현해 냈다. 독일 머크 역시 2024년 12월 원천 특허 라이선스 40건 이상과 1,000개 이상의 환자 유래 바이오뱅크를 갖춘 허브 오가노이드를 전격 인수하며 생태계 선점에 나섰다.

이러한 글로벌 패권 경쟁 속에서 대웅제약은 철저하게 실용주의적인 오픈이노베이션 전략을 채택했다. 

오가노이드를 처음부터 직접 만들기보다, 이미 최고 수준으로 검증된 기술을 빠르게 발굴해 자사 신약 과제에 즉각 접목하는 방식을 택한 것이다. 

대웅제약이 기술을 도입하는 기준은 △신약 개발에 직접 쓰일 수 있는 장기 모델인지, △오늘 당장 실무에 투입 가능한지, △규제기관이 인정할 글로벌 표준을 갖추었는지 등 세 가지다. 

이를 모두 완벽하게 충족시킨 첫 번째 파트너 기술이 올해 7월 전격 도입한 한국생명공학연구원(KRIBB) 손미영 박사 연구팀의 '간 오가노이드' 기술이다. 

식품의약품안전처 주도로 OECD 공식 시험 가이드라인 작업 계획에 오가노이드라는 이름으로 처음 올린 이 프로젝트는 현재 DRP 단계를 거쳐 2028년 정식 시험 지침 채택을 목표로 순항 중이며, ISO 품질 표준 제정 작업도 병행되고 있다. 

식약처를 포함한 3개 독립 기관에서 82%에서 96%에 달하는 재현성을 입증했으며, 무엇보다 얼려둔 스톡을 녹이면 며칠 안에 즉각적인 시험 착수가 가능해 제약사 연구자들이 가장 필요로 하는 '바이오뱅크' 확장성을 갖춘 것이 결정적인 도입 배경이 됐다.

대웅제약은 도입한 간 오가노이드 플랫폼을 활용해 비용 효율성을 극대화한 3단계 독성 스크리닝 체계를 가동하고 있다. 

세포 생존 여부를 먼저 살피는 1단계, AST·ALT·ALP 등 전통적인 간 기능 지표를 점검하는 2단계, 담즙정체·지질독성·미토콘드리아 독성 등 심층적인 발병 기전을 분석하는 3단계로 구성된다. 

안전한 물질은 초기 1단계에서 신속하게 걸러내어 비용을 줄이고, 의심 물질에 대해서만 다음 단계 정밀 분석을 수행하는 방식이다. 

이 플랫폼에 시판 약물 100종을 테스트한 결과, 독성 약물을 정확히 판별하는 민감도는 98.7%, 안전한 약물을 판별하는 특이도는 91.7%를 기록하며 최종 예측 정확도를 97%까지 끌어올렸다. 과거 동물실험에서 보이지 않아 임상 후 퇴출당했던 '트로바플록사신'의 간독성마저 이 플랫폼을 통해 명확하게 확인됐다. 

나아가 대웅제약은 줄기세포와 엑소좀을 겨냥한 항노화 및 인지 저하 파이프라인 효능 검증에도 NAMs를 전면 도입하고 있다. 종간 차이가 극심한 세포 기반 치료제의 특성을 고려해 뇌 오가노이드 치매 모델로 엑소좀 효능을 먼저 확인하고, 근육 오가노이드로는 노쇠 및 근감소증을 검증 중이다. 

1차적으로 사람 세포 기반 오가노이드에서 실패 후보를 조기에 걸러내고, 통과된 물질만 자연 노화 영장류를 거친 뒤, 최종적으로 인도네시아 병원 네트워크를 통해 사람에서의 효과를 빠르게 확인하는 현실적이고 고도화된 스크리닝 체계다.

다만 제약사 입장에서 NAMs 산업이 직면한 과제도 뚜렷하다. 현재의 간 오가노이드는 저분자 약물 평가에는 적합하지만 항체나 세포치료제처럼 전신 면역 반응이 중요한 치료제 평가 역량은 아직 부족해 다장기칩 등으로의 발전이 필요하다. 

또한 상업용 신약 개발에 활용할 때 발생하는 원천기술 보유자와의 배양 배지 등 라이선스 문제도 공공연구원이나 대학 혼자 풀기 어려운 이슈다. 따라서 NAMs가 진정한 산업으로 성장하려면 규제기관이 공인하는 표준, 동물-오가노이드-사람 결과를 나란히 비교한 데이터, 그리고 이를 실무에서 쓰는 레퍼런스가 반드시 필요하다. 

이에 대웅제약은 올해 7월 새롭게 문을 연 서울 마곡 C&D 센터를 오픈이노베이션의 허브로 삼았다. 오가노이드 플랫폼이 있는 마곡 센터를 시작으로 용인과 송도의 세포 GMP, 인도네시아의 임상 네트워크까지 원스톱으로 이어지는 인프라를 마련한 것이다. 

이 매니저는 "퇴행성 질환 오가노이드 모델, 약물 평가 모델, 세포·유전자 치료, 노화 및 노인성 질환 분야의 우수 기술을 찾고 있다"며, "함께 개발하거나 좋은 기술을 들여오고, 대웅의 검증 체계에 파트너사의 후보물질을 올려보는 등 모든 방식의 협력에 문이 열려 있으니 편하게 연락해 달라"고 당부했다.