손상된 유전자 통째 복원 ‘차세대 재생의료’시대 개막

서울의대 배상수 교수팀, 대규모 유전체 정밀 교정 가능한 ‘프라임조립’기술 개발 세계적 학술지 ‘네이처 바이오테크놀로지’ 게재

서울의대 배상수 연구팀이 대규모 유전체 정밀 교정이 가능한 ‘프라임조립’기술을 개발하며,  ‘차세대 재생의료’시대를 열었다.

현재 유전질환 치료를 위해 사용되고 있는 염기교정(Base editing)과  프라임교정(Prime editing) 기술 경우, 각각 단일염기 치환 혹은 수십 개 수준 염기를 수정할 수 있기 때문에, 환자 돌연변이에 맞춰 환자마다 새롭게 치료제를 개발해야 한다. 이에 따라 치료제 개발 비용 부담도 훨씬 커지게 된다. 

이러한 문제를 근본적으로 해결하려면 유전자를 통째로 교정할 수 있는 기술이 필요하다. 즉, 수천 개 이상 대규모 유전자 조각을 통째로 삽입하거나 교체함으로써 질환 유발 유전자를 정상 유전자로 교정하는 방식이다. 하지만, 현재까지 DNA 이중나선을 절단하지 않으면서, 대규모 유전자를 정확하게 삽입하거나 교체할 수 있는 기술은 구현된 바 없었다.

이러한 한계를 극복하기 위해 연구팀은 유전체의 특정 위치에 수천 개의 염기서열을 정확하게 교체하는 기술인 '프라임조립(Prime assembly)'을 처음 개발했다. 

 프라임조립 기술의 작동 원리 및 두 가지 전략
 

각각 다른 돌연변이로 유전질환을 앓고 있는 환자들에게 범용으로 적용가능한 프라임조립 전략
 

연구팀에 따르면 프라임조립 기술은 최대 100만 개(1 Mb) 규모의 염기서열을 제거하면서 동시에 6 kb 이상의 긴 DNA 조각을 삽입할 수 있다. 또 프라임조립 기술은 실제 인간 세포에서 60% 정도로 매우 높은 유전자 교체 효율을 보이고, 원치 않는 표적이탈(off-target)이 거의 없어 안전하면서도 정확한 기술로 평가받는다.

프라임조립 기술은 개별 돌연변이를 일일이 타깃하는 기존 방식   한계를 넘어, 서로 다른 돌연변이를 가진 유전질환 환자들에게 공통적  으로 적용할 수 있는 '범용 치료제(universal drug)' 개발 가능성을   제시했다고 연구팀은 설명했다. 

연구팀은 헌팅턴병 원인 유전자(HTT)의 확장된 반복서열을 포함한 엑손 전체를 정상 서열로 교체했고, B형 혈우병(ALB-F9), 상염색체 우성 난청(GSDME), 망간대사질환(SLC39A14) 세포 모델에서도 정상 유전자를 삽입함으로써, 치료 가능성을 확인했다.  또 T세포에서 면역세포 항원 수용체(CAR)를 안전한 사이트에 정확하게 삽입함으로써, 렌티바이러스 등을 사용하지 않는 차세대   면역 항암치료제 개발 가능성을 제시했다.

이 연구성과는 생명공학 분야 상위 1% 수준인 저명 국제학술지인 Nature Biotechnology(네이처 바이오테크놀로지, IF 44.5)에 게재됐다.

배상수 교수는 “프라임조립은 유전자의 서열을 고치는 수준을 넘어 유전체의 구조를 설계하고 재구성하는 ’유전자 구조 편집‘을 가능  하게 하는 기술로 유전자 편집 분야에서 새로운 패러다임을 제시한다”며 “앞으로 프라임조립 기술을 다양한 유전질환에 적용해, 돌연변이 위치가 다른 환자들에게 공통적으로 사용할 수 있는 N-of-many 범용 유전자 교정 플랫폼으로 발전시킬 것”이라고 말했다.

이번 연구는 서울대학교 의과대학 배상수 교수(교신저자) 연구팀이 주도했으며, 서울의대 정호준, 정바다, 김용우 대학원생이 공동 제  1저자로 참여했다. 서울대학교 의과대학 최경호 교수팀과  성균관대 의과대학 김요한 교수팀이 공동 연구자로 참여했다.

범부처재생의료기술개발사업단은 “이번 연구성과는 재생의료 유전자 편집 분야에서 새로운 가능성을 제시한 사례”라며  “향후 다양한 유전질환에 적용하여 범용 유전자 교정 플랫폼으로의 확장이 기대된다” 고 밝혔다.

이번 연구성과는 범부처재생의료기술개발사업, 보건복지부 및 K-헬스미래 추진단의 한국형 ARPA-H 프로젝트 사업, 2025년도 식품의약품안전처연구개발비, 이건희 소아암·희귀질환 극복사업 등 지원으로 수행됐다.