[인터뷰] 이재홍 서울아산병원 신경과 교수

치매 조기 진단 위해 인지기능 검사와 뇌영상검사가 필수적.

알츠하이머병, 적극적인 조기진단으로 빠른 치료가 필요

전 세계적으로 치매 환자 수는 2030년에 8천2백만명, 2050년에 1억5천2백만명으로 그 수가 급격히 증가할 것으로 예상된다. 치매는 기억력 감퇴를 포함한 인지기능의 저하와 일상생활능력 저하로 인해 독립적인 일상생활 활동의 저해를 유발하게 된다. 

치매의 대표적인 유형은 알츠하이머병이며 현재까지 실질적인 치료 목표는 인지능력과 운동능력을 보존하고 행동장애를 예방함으로써 경증의 상태를 최대한 오래도록 유지시키는 것이다. 

최근에는 치매 발병의 근본적 원인에 해당하는 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 제거를 목표로 하는 항체약물이 질병조절 치료제로 개발되어 치매의 발병 억제 및 질병의 진행 중단을 위한 시도가 이어지고 있으나 그 성과가 아직까지 분명치 않다.

알츠하이머병은 조기 진단이 중요하며 사용되는 약물은 치매 진단 시 가급적 빨리 사용하는 것이 중요하다. 이를 통해 인지기능의 퇴화 및 질병의 경과가 조금이라도 늦게 진행되도록 하여 일상생활장애 및 행동장애의 발현을 최대한 늦추는 것이 필요하다. 또한, 장기간 약물복용이 필요하기 때문에 환자의 순응도를 고려한 적합한 약물의 선택과 지속적인 부작용 모니터링이 필요하다. 서울아산병원 이재홍교수 도움말을 통해 노인성 치매의 진단과 약물치료에 관해 자세히 알아본다.  <편집자>

이재홍 교수 

이재홍교수는 1986년 서울의대를 졸업한 후 서울대학교병원 인턴 & 신경과 전공의 과정을 University of California, San Diego (Alzheimer's Disease Research Center)연수를 마쳤다. 이 교수는 현재울산의대 서울아산병원 신경과 교수로 재임중이며 서울아산병원 파킨슨-알츠하이머센터 소장과 대한치매학회 이사장을 역임했다.

 

초고형사회 진입에 따라 치매 환자가 크게 늘어날 수 있다는 우려가 나오는데 ? 

치매(dementia)는 인구의 고령화로 인해 전세계적으로 보건의학적 관심사가 되고 있으며 수십년내 치매 환자 수가 급증해 world epidemic이 될 것으로 전망된다. 이에 따라 치매 발생을 줄일 수 있는 위험인자 조절과 진일보된 조기 진단과 치료 및 관리 대책이 시급히 요구되고 있다. 모든 병이 그러하듯 치매도 조기 진단과 조기 치료가 중요하다. 특히 완치까지 기대할 수 있는 치매의 원인 질환이 숨어 있는 경우는 조기 진단이 결정적이다. 

갑상선기능저하증(hypothyroidism), 비타민 결핍증(vitamin B12 deficiency), 정상압수두증(normal pressure hydrocephalus), 경막하출혈(subdural hemorrhage), 가성치매(pseudodementia, depression-induced dementia) 등이 이 경우에 속한다. 이런 경우 기본적으로 뇌신경세포가 파괴돼 비가역적인 손상을 입은 것이 아니라 기능적 저하가 주된 문제이기 때문에 가능하다. 그러나 대부분의 치매는 알츠하이머병 같은 퇴행성 뇌질환에 의한 것이므로 경과를 되돌리는 치료는 어렵고 증상 개선을 위한 약물 치료가 주로 시행되고 인지중재 치료가 보조적으로 역할을 하는 것이 현주소이다.

 

치매의 진단은 어떻게 이뤄지는지, 

치매의 조기 진단을 위해서는 인지기능 검사와 뇌영상검사가 필수적이다. 

인지기능 선별 검사로 MMSE (Mini-Mental State Exam; 간이정신상태검사)나 MoCA (Montreal Cognitive Assessment)가 많이 쓰인다. 대표적인 인지기능 선별검사인 MMSE는 환자의 대체적인 인지기능을 진료실에서 손쉽게 파악하고자 고안된 것으로 30점을 만점으로 한다. 대개 MMSE 점수가 24점 이하로 나오면 일단 인지기능 장애가 있다고 보고 정밀 검사를 권유한다. 그러나 이러한 점수는 절대적인 것이 아니고 환자의 나이나 교육 연한에 의해 절단 점수(cutoff score)가 달라질 수 있으므로 이를 고려해야 한다. 보통 나이나 교육 수준을 감안한 규준 점수의 1 표준편차 이하 값이 나올 때 분명한 인지기능 장애가 있다고 판정한다. 

간단하게 설문지 방식으로 치매 선별 검사를 해볼 수 있다. KDSQ(Korean Dementia Screening Questionnaire; 한국형 치매선별 설문지)가 그것인데, 치매의 초기에 흔히 보이는 중요한 임상 증상들을 기억력 장애, 기타 행동장애, 복잡한 일상생활 수행 장애의 3가지 영역으로 나누고, 각 영역마다 3점 척도로 5가지 질문이 포함된 반 구조화된 형태를 가지고 있다. 또한, 연령이나 성별, 교육의 영향을 받지 않고, 쓰기와 읽기 항목이 없고 검사방법이 단순하여 지역사회 노인들을 위한 검사도구로 활용하기에 용이하다. 그러나, KDSQ는 환자를 잘 아는 보호자가 답을 하는 것으로 독거 상태인 노인의 경우 적용하기가 어려운 한계가 있다. KDSQ에서 6점 이상이 나오면 인지기능 장애가 있다고 보고 정밀 검사를 권유한다. 

인지기능을 정밀하게 알아보는 신경심리검사로 SNSB (Seoul Neuropsychological Screening Battery)가 널리 쓰이고 있다. 이것은 인지기능의 각 영역 별로 상세한 검사를 통해 어느 인지 영역이 정상 규준 대비 얼마나 떨어졌는지를 일목요연하게 보여줄 수 있는데, 검사에 보통 1시간 이상이 소요된다. 

 

혈관성치매와 알츠하이머 진단 과정상 차이점은 무엇인지

혈관성치매는 주로 전두엽 집행기능장애 형태로, 알츠하이머병은 저장성 기억장애 형태로 나타난다. 혈관성치매는 뇌 CT나 MRI가 진단에 필수적이다. 뇌경색이나 뇌출혈이 관찰되면 환자의 임상적 상태와 관계없이 혈관성치매의 위험성이 크게 올라간다. 뇌경색이 임상에서 흔히 보는 혈관성치매의 원인인데, 피질 뇌경색 보다도 피질하 뇌경색(subcortical infarcts), 특히 다발성 열공성 경색(multiple lacunar infarcts)이나 미만성 백질 허혈성 변화(white matter ischemic change)가 혈관성치매와 연관성이 높다. 주로 뇌의 소혈관질환(small vessel disease)으로 발생한다.  

알츠하이머병은 신경심리검사로 치매를 진단할 수 있는 시기보다 훨씬 이전에 뇌조직에 변화가 나타난다. 뇌MRI와 PET(양전자 단층촬영)를 하면 병의 중증도를 객관적으로 확인할 수 있고 이를 주기적으로 측정하면 병의 진행과정을 평가할 수 있다. MRI는 해상도가 높아짐에 따라 전반적인 대뇌피질의 위축, 해마위축 이외에 내측두엽이나 해마의 용적 측정이 정량적으로 가능해져 치매의 정도를 반영하는 생물학적 표지자(biomarker)로 사용한다. 포도당대사를 이용한 FDG-PET의 경우 초기부터 양측 뒤쪽 측두엽과 두정엽에서 대사가 감소한다. 또한 대사가 감소한 정도와 임상적인 정도가 관련성이 있고 향후 증상의 악화를 예측할 수 있으며 약 90%의 민감도와 75%의 특이도를 가진다. 

아직까지 혈액으로 알츠하이머병이나 혈관성치매를 조기에 진단하는 검사는 없으나 그 중요성에 비춰 혈액 지표를 찾아내려는 노력이 활발히 이루어지고 있다. 말초 혈액에서 치매의 biomarker를 찾아낼 수 있다면 치매의 조기 진단에 획기적인 전기가 마련될 것이다. 알츠하이머병의 경우는 뇌척수액에서 beta-amyloid와 tau 단백을 측정해 조기 진단에 활용할 수 있다. 또한 plasma P-Tau181 등이 뇌에 알츠하이머병 병리가 있는 것을 알려주는 유망한 biomarker로 떠오르고 있다.

 

노인성치매의 원인이 되는 혈관성치매(vascular dementia)를 예방하려면

혈관성치매는 기본적으로 뇌졸중(특히 뇌경색)이 자꾸 재발돼 생기고 진행하는 병이므로 일반 뇌졸중 환자와 마찬가지로 혈전방지제를 꾸준히 사용해 뇌경색 재발을 막으면 치매가 점점 악화되는 것을 막을 수 있다. 약간의 기억력 장애나 정보처리속도의 저하를 보이는 혈관성치매 초기에 바로 발견해 치료할 수 있다면 더욱 효과적이다. 또한 고혈압, 당뇨병 같은 혈관성 위험인자를 잘 조절하면 치매 발생을 줄일 수 있다. 유럽에서 시행된 Syst-Eur 연구에 따르면 60세 이상의 고혈압 노인 환자에서 칼슘통로차단제 혈압약을 사용해 수축기 혈압을 10 mmHg 정도 떨어뜨린 결과 혈관성 치매 발생이 50% 이상 줄어드는 결과를 보였다. 혈관성치매는 주로 열공성뇌경색(lacunar infarct)이나 백질허혈성병변(white matter ischemic lesion) 같은 뇌의 소혈관질환(cerebral small vessel disease)에 의해 발생하므로 cilostazol이 치료제로 많이 이용되는 추세이다. Cilostazol은 phosphodiesterase III 억제제로서 cAMP를 증가시켜서 혈소판 응집작용을 억제하며 아울러 뇌의 소동맥 수축을 막아줌으로써 직접적인 혈관 확장 작용을 나타내 미세혈액순환을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 또한 알츠하이머병의 치료제로 널리 쓰여지고 있는 아세틸콜린분해효소 억제제(cholinesterase inhibitor)가 혈관성치매의 치료제로도 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이는 뇌의 cholinergic system의 신경섬유 tract가 지나가는 길에 cerebral small vessel disease 병변이 놓이게 됨에 따라 cholinergic tract가 도중에 끊기는 결과가 되고 결국 알츠하이머병과 똑 같은 brain cholinergic deficiency 상태가 초래되기 때문에 혈관성치매에도 콜린분해효소억제제가 똑같이 효과를 발휘하는 것으로 설명된다. 게다가 혈관성치매 환자의 약 30%가 알츠하이머병의 아밀로이도 신경병리를 동반하고 있다는 사실도 콜린분해효소억제제를 써볼 수 있는 또 하나의 이유가 된다.

 

알츠하이머병 치료제는 어떤것들이 있는지요

 알츠하이머병은 대표적인 퇴행성 뇌 질환으로 뇌 속에 이상 단백질이 쌓여 뇌세포가 점점 파괴돼 없어지고 뇌 조직이 줄어들면서 뇌기능을 상실하게 되는 병이다. 죽은 뇌신경세포는 소생이 안되므로 알츠하이머병을 근본적으로 치료할 수 있는 방법은 없는 셈이다. 유전자 치료 또는 줄기세포 치료를 통해 뇌신경세포가 사멸하지 않도록 영양인자를 공급하거나 쇠약한 뇌신경세포를 건강한 뇌신경세포로 대체하는 치료 방법이 활발히 연구 중이나 아직은 요원하다. 현재 치매의 약물치료의 대종을 이루고 있는 것은 아세틸콜린분해효소 억제제(cholinesterase inhibitor) 약물이다. 이것은 현재 알츠하이머병의 치료제로 공인된 약물로서 도네페질(아리셉트®), 리바스티그민(엑셀론®), 갈란타민(레미닐®)이 그러한 약이다. 

알츠하이머병은 기저전뇌핵(basal forebrain)의 콜린성 뇌신경세포가 손상돼 없어지면서 아세틸콜린(acetylcholine) 이라는 신경전달물질이 뇌 안에 크게 줄어들게 되는데, 이 아세틸콜린은 기억, 학습이라는 뇌 활동에 매우 중요한 물질로 이것이 감소하면 기억력 장애 및 여러 가지 인지기능장애가 발생하는 것이다. 아세틸콜린은 뇌 신경세포 말단에서 분비돼 인접한 다른 뇌 신경세포의 수용체에 작용함으로써 뇌 세포간의 통신에 중요한 역할을 담당하는데 정상적으로 아세틸콜린에스트라제(acetylcholinesterase)라는 분해효소에 의해 분해돼 없어지게 된다. 따라서, 아세틸콜린분해효소 억제제라는 약을 써서 아세틸콜린이 분해효소에 의해 없어지는 것을 막아주면 알츠하이머병에서 뇌의 아세틸콜린 결핍을 보상하고 아세틸콜린 신경전달을 증가시킴으로써 기억력 등 인지기능을 개선시킬 수가 있다. 실제로 많은 임상연구에서 초기 내지는 중등도 알츠하이머병 환자에게 이러한 약제를 사용했을 때 유의한 인지기능의 개선이 관찰된 바 있다. 

이러한 약제들은 알츠하이머병의 치매 증상을 완화시키는 약제(symptomatic agents)에 불과하고 병의 진행을 막아주지는 못한다. 치매의 인지 장애 증상을 1~2년 정도 늦춰주는 효과를 보일 뿐이다. 알츠하이머병의 원인 물질이라고 할 수 있는 베타아밀로이드(beta-amyloid)와 타우 단백(tau protein)을 없애지 못하기 때문이다. 병이 진행돼 뇌신경세포 소실이 더욱 많아지면 뇌에서 생산되는 아세틸콜린의 양이 크게 줄어들게 되면서 아세틸콜린분해효소 억제제를 통한 보상 작용도 더 이상 기대할 수 없게 된다. 

알츠하머병치매의 치료제로 FDA 승인 받은 약제는 앞서의 3가지 약물 외에 ‘Memantine (상품명 Ebixa)’가 있다. Memantine은 글루타메이트 수용체인 N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor의 길항제(antagonist)로서 글루타메이트의 과분비에 따른 칼슘매개 세포독성(calcium-induced neurotoxicity)을 차단해주는 약리 작용을 가진다. 또한 가역적인 수용체 길항제로서 정상적인 글루타메이트 신경전달은 보장해주는 특성을 보인다. 임상시험 결과 중등도 이상의 알츠하이머병 치매의 증상 개선제로서의 효과가 입증돼 아세틸콜린분해효소 억제제와 더불어 알츠하이머병 치매의 공인된 치료제로서 사용되고 있다. 

 

알츠하이머병의 관리방법(management strategy)를 간단히 요약하면

첫째, 알츠하이머병을 빨리 진단해 가급적 일찍 약물 치료를 시작하는 것이 좋고 

둘째, 사용 약물은 cholinesterase inhibitor로 의사의 preference와 환자 개개인의 사정에 맞춰 약제 선택을 하여 maximum efficacy를 얻을 수 있도록 highest tolerable dose로 titration하는 것이 필요하다.

셋째, Moderate stage 이상이 되면 memantine을 병용하는 것이 좋고 물론 약물외적으로 cognitive intervention도 동원할 필요가 있고 약물 치료는 심각한 부작용이 없는한 끝까지 하는 것이 권장된다.

치매는 인지기능 장애 뿐만 아니라 우울증, 환시, 망상 같은 정신과적 증상을 초래한다. 알츠하이머병 환자의 항우울제로는 selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) 중에 escitalopram (상품명 Lexapro)라는 약을 가장 많이 쓴다. 가장 안전한 약제이고 보통 5mg으로 시작해 잘 안 들으면 10mg까지 써볼 수 있다. 환시, 망상 같은 정신과적 증상을 조절하는 항정신병 약물로는 가장 부작용이 적은 Quetiapine (상품명 Seroquel)이 선호된다. Haldol, Rispedal, Olanzapine 같은 antipsychotics는 강력한 dopamine receptor blocking effect로 인해 파킨슨 증상 같은 부작용을 자주 가져온다. Seroquel을 보통 12.5mg으로 시작해 증상 조절이 되는지 봐가며 서서히 증량을 하지만 대개 100mg 이상을 사용하지는 않는다. 노인 환자들에게 정신과적 약물을 쓸 때는 항상 ‘start low, go slow’ 원칙을 상기할 필요가 있다. 

알츠하이머병에 대한 병태생리가 밝혀짐에 따라 병의 시작 시점을 지연시키거나 진행을 늦춰주는 약물 개발에 대한 기대가 고조되고 있다. 이러한 ‘disease modifying agent’로 베타아밀로이드의 생성을 막아주거나 베타아밀로이드나 타우단백을 뇌에서 제거해 주는 것을 겨냥한 약물이 활발히 연구되고 임상 시험 중에 있다. 다행히 최근에 뇌에 쌓인 아밀로이드를 제거해주는 단클론항체(monoclonal antibody) 치료 중에 ‘Aducanumab (상품명 Aduhelm)’이 미국 FDA의 조건부 승인을 받아 이제는 치매의 symptomatic treatment에만 머무르지 않고 ‘disease modifying treatment’ 시대로 진입할 전망이다. 또한 알츠하이머병의 또 다른 원인 물질인 ‘타우단백(tau protein)’에 대해서도 치료 전략이 모색되고 있는데, 단백질 응집을 억제하거나 다른 뇌세포로 전파되는 것을 막아주는 약물이 연구 중이다. 이외에도 뇌의 염증 반응(neuroinflammation)을 조절하거나 인슐린 저항성을 개선해 주는 전략 등이 새로운 치료법으로 활발히 논의되고 있다.

 

알츠하이머병의 치료가 어렵다는 판단의 가장 중요한 근거는 무엇인지, 그리고 현시점에서 해결방법을 찾는다면 

 알츠하이머병의 치료를 어렵게 하는 중요한 요인의 하나가 치료 시작 시점이 너무 늦다는 것이다. 알츠하이머병의 병리가 뇌에 축적되는 것은 임상적으로 분명한 병의 증상을 보이기 15년 또는 20년 전부터 시작되는 일이므로 현재 이루어지고 있는 진단과 치료는 이미 뇌세포 손상이 상당히 진행된 시점에 이루어지고 있다. 이러한 시점의 치료는 필연적으로 대증 요법에 그칠수 밖에 없다. 치료 효과를 극대화하려면 아주 이른 시점에, 즉 알츠하이머병의 경우 병리가 보일 뿐 아직 임상 증상이 뚜렷하지 않을 때 치료가 시작돼야 한다. 앞서 말한 베타아밀로이드나 타우단백을 겨냥한 약물을 대상 환자를 잘 골라내 치매 증상을 보이기 전에 사용한다거나 알츠하이머병의 병리를 가진 환자에게 일찍부터 아세틸콜린분해효소 억제제를 투여한다면 치료 효과를 더욱 높일 수 있을 것으로 예상한다. 뒷받침할 수 있는 임상 자료가 앞으로 더 많이 모아져야 할 일이다.

알츠하이머병 치매의 이전 단계라 할 수 있는 것이 바로 '경도인지장애(mild cognitive impairment; MCI)'라는 것이다. 기억력 장애나 다른 인지기능 장애를 보일 뿐 아직 일상생활 수행능력에는 별 지장이 없는 상태를 말한다. '경도인지장애' 환자가 치매로 넘어가는 비율이 연간 10-15% 정도로 알려져 있는데, 65세 이상의 정상 노인에서 치매 발생률이 연간 1%인 것을 고려해보면 MCI가 치매의 고위험군이라는 사실을 알 수 있다. 이러한 환자들을 적시에 정확하게 찾아내는 진단 방법이 확립되고 기저 병리에 대한 정보를 얻은 상태에서 이들을 대상으로 효과적인 ‘disease modifying agent’를 사용한다면 알츠하이머병 치매의 치료에 돌파구가 열릴 것으로 전망한다.