[전문의 인터뷰] 파킨슨병, 3대 노인질환 중 하나로 종합적인 신경계 퇴행질환

파킨슨병, 3대 노인질환 중 하나로 종합적인 신경계 퇴행질환 박현정 청도대남병원 신경과 과장

적극적인 조기진단과 대증치료 통해 삶의질 개선 가능
 

파킨슨병은 치매, 뇌졸중과 더불어 3대 노인질환 중 하나로 종합적인 신경계 퇴행질환이다. 인구 고령화에 따라 전 세계적으로 발병률이 증가하고 있으며, 국민건강보험공단의 통계에 따르면, 국내 환자는 2004년 3만 9천여 명에서 2020년 12만 4천여 명으로, 매년 10%의 꾸준한 증가를 보이고 있다. 실제 진단되지 않은 잠재적 환자까지 감안하면 20만 명에 근접한 것으로 추산되고 있다. 현 시점에서 파킨슨병은 완치는 어렵지만 적극적인 조기 진단과 대증 치료를 통하여 삶의 질을 의미 있는 수준으로 개선할 수 있다. 청도대남병원 신경과 박현정과장의 도움말을 통해  파킨슨병 전반에 대해 들어보았다. 

박현정 과장은 영남대학교 의과대학과 대구가톨릭대학교 대학원(의학박사)을 졸업했으며 영남대학교병원 신경과 전문의, 전임의를 거쳤으며 대한파킨슨병 및 이상운동질환학회 회원이다. 현재 치매(SNSB; 서울신경심리 검사 시행), 중풍(뇌경색, 뇌출혈), 대상포진 및 대상포진 예방접종, 두통, 어지럼증, 뇌전증, 손발저림(말초신경병증), 이상운동증(파킨슨병, 본태성 떨림)을 주로 진료하고 있다.

파킨슨병의 발생기전과 주요증상은 무엇인지요 ? 

파킨슨병의 특징은 중뇌 흑색질의 도파민 뉴런 소실이라고 할 수 있다. 병리적 상징은 레비소체로 이는 잘못 접힌 알파 시누클레인 단백질이 응집되어 신경세포에 축적된 것이다. Braak 등에 의해 제기된 가설에 따르면, 레비소체들이 하부 뇌간과 후각 망울에 먼저 발생한 다음 퍼져나가 뇌간의 대부분에서 병리 과정이 일어난 후에 중간뇌와 흑색질을 침범하여 파킨슨병의 운동증상이 생긴다고 되어 있다. 이 때문에 운동장애가 발생하기 전에 수면장애나 후각 저하 같은 비운동증상이 나타나고, 절반 이상의 도파민 신경이 소실되면 운동증상이 나타나게 된다. 이후 병리적 변화는 대뇌피질로 진행하여 인지장애, 환각과 같은 정신증상을 일으키게 된다. 주로 도파민 신경이 손상되므로 도파민 보충이 주된 치료이나 세로토닌, 아세틸콜린, 노르에피네프린과 같은 신경전달 물질대사에도 영향을 미치므로 파킨슨병 증상 중 일부는 도파민 계열 약물에 효과가 충분하지 않은 것으로 추정된다.
 

파킨슨병의 증상은 크게 운동증상과 비운동증상으로 나눌 수 있다. 운동증상은 운동완만, 경축, 안정시 떨림 그리고 보행 및 균형장애가 특징적이다. 반면 비운동증상은 다양하고 복합적인데 크게 인지/감정, 감각, 자율신경, 수면으로 나눌 수 있다. 비운동증상이 운동증상보다 수 년 선행하는 경우가 대부분이나 느리게 진행하며 전형적이지 않아 인지하기 어려운 경우가 많다. 그리고 파킨슨병에만 국한된 것이 아니나 발생 시 파킨슨병의 위험이 높은 대표적 비운동증상으로 렘수면장애가 있다. 수면다원검사로 확인된 특발성 렘수면장애가 있을 경우 90% 이상에서 파킨슨병 또는 연관된 시누클레인병증이 발생하는 것으로 알려져 있으며, 실제 파킨슨병 환자의 30~50%가 렘수면장애를 가지고 있을 것으로 추정된다. 떨림이 가장 먼저 나타나는 증상으로 흔히 알려져 있으나 약 20%에서는 초기 떨림이 없으며 대부분 설명하기 모호한 통증, 불편감 등을 호소하는 경우가 많다.

파킨슨병의 진단은 어떻게 이뤄지는지

파킨슨병의 진단에서 가장 중요한 것은 병력청취와 진찰 소견이다. 임상적 진단 기준을 충족하기 위해 우선 파킨슨증 소견을 보여야 하는데 이는 운동완만에 떨림과 경직 중 1가지 이상이 동반된 것을 뜻한다. 파킨슨증 환자에서 진찰 소견에 근거한 확정 진단은 4가지 보조 진단 기준, 즉 ▲안정시 떨림 ▲도파민 치료에 뚜렷한 호전 ▲레보도파 유발 이상운동증 ▲요오드-123-메타요오드벤질구아니딘 심근신티그램 검사상 교감신경 손상 중에  2가지 이상을 보일 때 가능하다. 환자의 증상이 약물에 의한 것일 가능성이 있거나 다른 질환을 시사하는 동반 증상이 있을 경우 이차성 파킨슨 증후군과 비전형 파킨슨 증후군을 고려해야 한다. 이때 도파민 운반체 영상이 도움이 될 수 있는데, 이는 기저핵의 도파민 운송체에 부착하는 방사성 추적 물질을 이용하여 기능의 손상 정도를 알아보는 검사이다. 

파킨슨증 환자에서 흑색질 손상을 감지하는데 민감도와 특이도가 매우 높아 특발성 진전과 파킨슨병의 감별에 사용할 수 있으며 진찰상 파킨슨증이 명확하지 않을 때 진단에 도움이 될 수 있다. 그러나 파킨슨병과 유사하게 도파민 운반체 기능 장애를 보이는 다발계통위축증, 진행성핵상마비와 같은 파킨슨증후군과의 감별에는 이용할 수 없다. 자기공명영상은 일반적으로 진단에 도움이 되지 않으나 진행성핵상마비와 같이 특징적인 영상 소견이 있거나 뇌혈관질환에 의한 영향을 파악하는데 사용할 수 있다.

초기 파킨슨병 치료에 사용되는 약물에는 어떤 종류들이 있는지요

파킨슨병 치료를 위한 항파킨슨 약제의 연구 및 개발은 현재까지도 다양하게 시도 및 진행되고 있는데 충분한 과학적 근거와 임상적 경험을 갖춘 약으로는 레보도파, 도파민작용제, MAO-B억제제, catechol-O-methyltransferase (COMT)억제제, 항콜린성제제, 아만타딘이 있다. 파킨슨병 환자를 처음 진단하였을 때 약물 치료를 시작하는 시점은 개별 환자들이 기능적, 사회적 관계의 곤란함을 경험하기 시작하는 시기를 기준으로 삼는 것이 좋다. 연령과 임상 양상의 정도가 주요 기준이 되며 기타 직업 환경, 인지 및 행동장애 유무, 동반 질환 등 다양한 요소에 대한 고려를 바탕으로 맞춤형 치료를 시작하는 것이 핵심이다. 역사적으로 약물 치료 시작을 진단 초기에 시작하는 것이 좋을지, 아니면 증상이 어느 정도 진행되는 시점까지 최대한 지연시키는 것이 좋을지에 대한 질문들이 꾸준히 있어 왔다. 특히 도파민 약제의 신경독성에 대한 연구 결과들이 보고되면서 이에 대한 지속적인 논란 및 의문은 학문적 논쟁을 불러 일으키기도 하였다
 

임상에서 사용되는 일반적 용량을 이용한 장기간 도파민 치료 시 대부분의 동물 및 인체 대상 연구에서 도파민 신경세포 소실의 가속화는 관찰되지 않았다. 파킨슨병 치료의 메타분석에서도 도파민 치료를 받은 군이 그 어떤 사망이나 치명적 부작용의 발생이 높지 않았다. 15년 이상의 도파민 치료를 받은 파킨슨병 환자군의 사후 뇌 병리 연구에서 도파민 복용량과 뇌 내 레비소체 침착 사이에 의미 있는 관련성은 발견되지 않았다. 도파민의 신경독성에 대한 거의 대부분의 보고는 생체 외 혹은 동물실험 등 실험실 연구가 주를 이루며, 생체 내 연구 근거는 뚜렷하게 보고된 바가 없다.
 

레보도파의 조기 투여는 지연 치료보다 삶의 질을 향상시키고, 기저핵 내 손상된 도파민 회로를 최대한 생리적인 상태에 가깝게 안정화시키는 효과도 있는 것으로 알려져 있어 환자의 증상이 치료를 필요로 하는 상태라면 적극적인 치료를 하는 것이 도움이 되겠다. 단, 초기 파킨슨병 환자에서 레보도파의 지연 치료 여부를 통하여 질병조절 효과 유무를 확인하고자 하였던 최근 연구에서는 조기 투여군에서 해당 효과가 존재하지 않는 것으로 확인되는 등 아직까지 이에 대한 근거는 확립되어 있지 못하다. 일단 약물 치료를 시작하기로 하였다면 가장 우선 고려할 수 있는 사항은 임상증상의 정도가 될 수 있을 것이다. 파킨슨 증상이 심하지 않은 경증 환자의 경우에는 MAO-B억제제, 아만타딘 그리고 항콜린성제제를 이용한 단독 요법으로 시작이 가능하며, 증상이 중등도 이상인 환자는 초기부터 레보도파나 도파민작용제 등의 투여를 고려할 수 있다.
 

위 약제들을 투여함에도 임상적 호전이 적거나 시간이 경과하면서 증상이 진행할 경우에는 본격적으로 레보도파나 도파민작용제를 고려한다. 인체 내에서 도파민은 혈액뇌장벽을 통과하지 못하여 중추신경계에 도달할 수 없기 때문에 실제 복용은 도파민의 전구체로서 혈액뇌장벽의 통과가 가능한 레보도파를 이용하게 된다. 하지만 체내에 흡수된 레보도파는 혈액뇌장벽도달 전 체내 대사를 통하여 말초에서 도파민으로 변환이 가능하기에 이를 최소화하고자 전환효소억제제인 carbidopa 혹은 benserazide와 결합한 복합 제형으로 제조가 이루어진다. 레보도파는 1960년대 처음 소개된 이후 치료의 최적 표준으로 여겨질 정도로 가장 큰 임상적 효과를 지니며, 고용량일수록 효과도 크게 관찰된다. 그리고 도파민작용제에서 관찰될 수 있는 다양한 부작용의 발생 빈도가 적은 점 역시 큰 장점으로 여겨진다. 
 

언급된 주요 약물들의 임상적 개선 효과를 UPDRS III를 통하여 대략적으로 비교해보면 레보도파는 약 7~8점, 도파민작용제는 약 3~5점 그리고 MAO-B억제제는 약 2~3점 정도로 알려져 있다. 정리해보면 증상이 경한 초기에는 비도파민 약물 등으로 시작이 가능하나 추후 시간이 경과하면서 증상이 진행될 경우 궁극적으로는 레보도파나 도파민작용제 등 조금 더 효능이 강한 약물을 필요로 하게 되며 이 때 증상의 정도나 환자의 연령, 인지저하 여부 등을 고려하여 적절한 약물의 선택이 중요하다. 이후 도파민 장기 치료 부작용이 발생하기 전까지는 레보도파나 도파민작용제의 추가 및 증량 혹은 다른 종류로 변경 등을 통하여 진행되는 증상에 대한 적절한 대응을 하며 치료를 유지할 수 있다.

진행기 파킨슨병 치료는 어떤 과정을 거치게 되는지 ?

파킨슨 약물 치료 시작 후 초기 3년 정도의 별다른 부작용 없이 증상 조절이 잘 되고 안정적인 시기를 “밀월 기간”이라 부르는데, 이 시기가 지나고 나면 대략 5년 기점 약 30~50%의 환자에서 도파민 장기 치료에 의한 부작용이 발생하기 시작한다. 대표적으로 운동기복 현상과 이상운동증이 있으며 기타 보행 동결, 균형장애, 체간증상 등 약물로 조절이 어려운 증상들이 동반되기 시작하는데 이를 진행기로 판단한다. 운동기복이란 파킨슨 약물 복용에도 불구하고 약효 지속 시간이 짧아지고 불규칙하게 사라지기도 하는 등 약효 종료 시간의 출현을 일컫는다. 즉, 주간 약물 복용 시간 중 늘 약효 개시 시간만 존재하던 상황에서 약효 종료 시간이 간헐적으로 발생하기 시작하면서 개시와 종료 시간이 서로 교대되고 요동침을 뜻한다. 다음 약 복용 전 약효가 소진되고, 약효 발현이 지연되거나 아예 나타나지 않으며, 개시와 종료 시간이 불규칙하게 반복되거나 또는 갑자기 약효가 사라지기도 하는 등 다양한 형태가 존재한다. 

이상운동증은 레도도파나 도파민작용제 복용 후 과운동이 발생하는 것을 의미한다. 약물의 혈중 농도가 높을 때 주로 발생하며, 무도증 형태가 가장 흔하고 기타 근긴장이상이나 근간대경련 형태를 보이는 경우도 있다. 드물게는 이상성 이상운동증이라 하여 1회 약물 복용 후 약효가 시작되거나 약효가 사라지기 시작할 때 각 1회씩 전체 2회에 걸쳐 이상운동증이 발생하는 경우도 있으며 주로 하지에 발생한다. 이상운동증은 임상증상이 심할수록, 도파민 약제 치료 기간이 길수록, 복용량이 고용량일수록 그리고 젊은 연령일수록 높은 발생률을 보인다.
 

환자에게 상기의 장기 치료 부작용이 발생하였을 경우에는 세심한 병력 청취 및 진찰을 통하여 어느 유형인지를 확인하고, 약물 복용 시점과 상관관계를 유추하는 것이 추가적인 약물 조절에 핵심적이다. 파킨슨 일기를 통하여 환자나 보호자가 직접 체크하도록 하는 것이 실질적인 도움을 줄 수 있다. 단, 모든 이상운동증을 치료할 필요는 없다. 증상 조절을 위한 약물 감량 혹은 증량은 또 다른 증상의 악화로 이어질 수 있기에 환자가 해당 증상에 대하여 불편을 느끼는 정도에 따라 판단을 할 필요가 있다. 환자들의 선호도가 개별적으로 다를 수 있지만 보통 이상운동증이 있더라도 약효 개시 시간을 이상운동증이 없는 약효 종료 시간보다 더 선호하는 경우가 많다.

약물치료 과정에서 나타날 수 있는 부작용과 대처 방법에 대해  

도파민 레보도파 등 약물을 복용하는 과정에서 어지럼과 오심, 정신증상, 충동조절장애, 저혈압 등 여러형태의 부작용이 발생할 수 있다.
어지럼과 오심 구토는 도파민 약제를 복용하는 파킨슨병 환자에서 약 20% 수준까지 비교적 흔하게 발생할 수 있는 부작용이며 말초에서 레보도파의 도파민 전환에 의한 위장관 운동저하로 발생한다. 도파민 전환효소억제제인 carbidopa나 benserazide 혼합 제제를 사용하는 중요한 이유이기도 하다. 증상 조절을 위해서는 도파민 약제를 천천히 증량하거나 필요 시 식사와 함께 복용하도록 하는 것이 도움이 된다. 레보도파는 음식물, 특히 단백질 성분과 경쟁적 흡수가 이루어지면서 70% 정도까지 흡수율이 저하될 수 있다. 기타 대증 치료를 위하여 추가적인 carbidopa 복용이나 말초성 D2수용체 길항제인 domperidone 등을 통하여 증상을 개선할 수 있다. 
 

파킨슨병 치료 과정 중 발생하는 정신증상에는 망상, 환시 등이 대표적이며, 많은 경우 60%까지 발생할 수 있고 인지저하가 있는 경우에는 75%까지 관찰되는 등 발생률이 낮지 않다. 증상 개선을 위하여 투여 중인 도파민 약물 감량을 고려할 수 있겠으며, 단 이로 인하여 파킨슨 증상의 악화가 가능하기에 환자의 임상증상과 타협을 통하여 판단을 하는 것이 좋겠다. 항정신병 약물 중에서는 clozapine이 대증 조절에 효과를 입증하였으며 quetiapine 역시 도움이 되나 무작위 연구들에서는 의미 있는 결과를 보여 주지 못하였다. Clozapine의 경우 부작용으로 무과립구증이 발생 가능하므로 정기적인 채혈검사를 요한다. 인지저하에 대해 donepezil과 rivastigmine 투여 후 증상 호전 등에 대한 연구가 있다.

충동조절장애나 렘수면장애 등 발생시 올바른 대응법은 ?

충동조절장애는 주로 도파민작용제에 의하여 발생하는 경우가 많으나 레보도파나 기타 제제에 의해서도 발생 가능하며, 파킨슨병 환자의 14~60% 수준에서 관찰되는 것으로 알려져 있다. 강박적 쇼핑, 섭식, 도박 그리고 과도한 성충동 등을 특징으로 하며, 위험인자로는 조기 발병, 남성, 과거 우울증이나 물질 중독, 충동조절장애의 병력 및 가족력이 있는 경우 그리고 렘수면장애나 이상운동증 등이 있으므로 해당 요인이 있는 환자의 경우에는 치료에 주의를 요한다. 증상 발생 시에는 도파민작용제의 감량 및 중단 등이 필요하다. 대부분의 충동조절장애는 잘 조절이 되는 편이나 난치성 경과를 밟는 경우도 있다. 도파민작용제 감량 및 중단 과정에 도파민작용제금단증후군이 발생하여 정신증, 불안, 우울, 피로, 약물 갈망 등이 나타날 수 있으므로 필요시 주의 깊은 대증 치료를 요한다.
 

진행성 파킨슨병 환자의 약 30% 정도에서 비교적 흔하게 관찰되는 저혈압 현상은 비운동증상인 자율신경장애가 원인일 수 있지만 파킨슨 약물의 부작용으로 더 발생 가능하므로 이에 대한 감별을 요한다. 처음부터 약물 조절을 시도하기보다는 생활 교정을 통한 치료를 우선 시도해볼 수 있다. 한 번에 과량의 식사나 음주, 과도한 땀 분비를 피하고, 고혈압이나 배뇨장애에 대한 약물을 복용하고 있다면 해당 약들에 대한 조절을 고려한다. 염분 함유 식이 및 충분한 수분 섭취, 수면 시 상체를 약간 거상하거나 압박스타킹을 이용해볼 수도 있다. 도파민작용제나 레보도파를 감량해볼 수 있으며 전자가 저혈압 발생 비율이 더 높고 도파민 효능이 상대적으로 낮으므로 우선 감량을 고려한다. 
 

과도한 주간졸림증은 도파민작용제 사용 환자에서 주로 관찰되며 복용 환자의 20%수준에서 발생하였다는 보고가 있다. 과도한 주간졸림증은 낙상, 교통사고 등 다양한 형태의 사고를 유발할 수 있기에 필요 시 적절한 치료적 개입이 이루어져야 하며, 투여 중인 도파민작용제나 레보도파의 감량 혹은 대치 등을 우선 고려한다. 기타 기면병 치료제인 modafinil이 증상 호전에 도움이 되는 것으로 알려져 있으며, amphetamine이나 methylphenidate와 같은 중추신경계 자극제들의 효과도 보고가 있다.