[진단과치료] 지방간(MASLD) 치료의 핵심은 비약물적 치료(체중 감량, 식이요법, 운동)

정성원 울산대의대 교수, 비혈당강하제 중 현재 가장 주목받고 있는 치료제는 Resmetirom

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지방간은 간세포 내 중성지방이 과도하게 축적되는 병리적 상태를 의미한다. 최근 비만, 당뇨병 및 대사증후군 환자의 증가와 함께  지방간의 유병률이 전 세계적으로 높아지고 있으며 보건의학적 측면에서 중요한 질환으로 대두되고 있다. 
지방간은 단순한 지방 축적에서 염증과 섬유화로 진행될 수 있으며 심할 경우 간경변 및 간암으로 발전할 가능성이 있어 조기 진단과 적극적인 치료가 필수적이다.
특히  2023년 이후 단순히 알코올 섭취 여부로만 구분을 하던 상황에서 벗어나 대사질환과 알코올 섭취 모두를 고려하는 지방간 정의를 사용하기 시작했다.

   그림1. 지방간의 진단 흐름도(flow chart)

                                                                                               

MASLD의 관리
MASLD 관리의 주요 목표는 합병증을 예방하는 것이다. 안타깝게도 MASLD를 체계적으로 관리할 경우 예후가 개선될 것인지에 대한 명확한 근거는 아직까지 무작위 대조군 연구(randomized controlled trial, RCT)에서 입증되지 않았다. 하지만 인구 기반 코호트 연구에서는 FIB-4 점수가 증가하는 환자에서 간암 발생 위험이 유의하게 높아지는 반면, FIB-4 점수가 감소하는 환자에서는 간암 발생 위험이 FIB-4 점수가 유지되는 군 대비 줄어드는 것으로 나타났다. 또한, 지방간이 있던 환자가 지방간이 소실될 경우 지방간이 유지되는 군 대비 간암 발생 위험이 감소하는 것이 보고되었으며, VCTE 기반 검사(Agile score)를 이용해 환자를 지속적으로 추적한 연구에서도 섬유화 정도가 개선된 환자군에서 섬유화 정도가 유지되는 환자군 대비 간 관련 합병증 발생이 줄어드는 경향이 관찰되었다. 이러한 연구들은 직접적인 중재(intervention)가 포함된 연구는 아니지만, MASLD의 조절 여부가 환자의 예후에 영향을 줄 가능성이 있음을 시사한다. 따라서 MASLD 환자에 대한 지속적인 검사와 추적 관찰이 필요하며, 이를 바탕으로 개별화된 관리 전략을 수립하는 것이 중요하다.
 

간 관련 합병증 관리는 초기 진단 시 간섬유화 정도에 따라 달라진다. 이미 간경변이 진행된 환자의 경우, 기존 간경변 환자와 마찬가지로 6개월마다 초음파 및 알파태아단백을 활용한 간암 감시 검사를 시행하는 것이 권고되며, 간경변 관련 합병증 발생 여부를 면밀히 감시해야 한다. 다만, MASLD 환자의 경우 지방간으로 인해 초음파에서 간 실질이 명확하게 관찰되지 않는 경우가 많으므로, 초음파 검사가 어려운 환자에서는 CT나 MRI를 활용한 정밀 영상 검사를 고려해야 한다. 실제로, MASLD 환자들은 바이러스성 간염 환자군에 비해 간암 감시 검사를 받는 비율이 낮아, 의료진이 적극적으로 감시 검사 일정을 관리하는 것이 중요하다.
 

반면, 간경변으로 진행되지 않은 진행된 간 섬유화(≤F3)의 MASLD 환자에서는 현재까지 간암 감시 검사가 권장되지 않는다. 이는 해당 환자군에서 간암 발생 위험이 상대적으로 낮아, 비용 대비 효과성이 떨어진다는 연구 결과 때문이다. 그러나 일부 MASLD 환자는 간경변이 없는 상태에서도 간암이 발생하는 경우가 있어, 최근에는 고위험군을 선별하기 위한 연구가 진행되고 있다. 현재까지 개발된 검사법으로는 유전자 검사, GALAD score, aMAP score, HDES study 등의 방법이 있으나, 이들의 효과는 아직 무작위 대조군 연구를 통한 추가 검증이 필요한 상황이다.
 

MASLD 환자에서 간경변으로의 진행 여부를 평가하는 것도 중요한 관리 전략 중 하나이다. 간경변이 진행되면 간암 감시 간격을 조정하고, 간경변 합병증 발생 여부를 고려한 치료 계획을 수립해야 한다. 이를 위해 FIB-4 검사, VCTE (VCTE 관련 검사인 Agile 4, 3+ 포함) 등을 지속적으로 시행하며, 섬유화 진행 여부를 추적 관찰하는 것이 임상적으로 유용하다. 다만, 외래 방문 간격에 대한 명확한 기준은 아직 확립되지 않았으며, 비용 대비 효과적인 검사 주기를 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.
 

마지막으로 MASLD 환자는 심혈관 질환 발생 위험이 높은 것으로 알려져 있으며, 이에 따라 동반 질환을 면밀히 평가하고 관리하는 것이 필수적이다. 주요 동반 질환으로는 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 만성 신장병, 폐쇄성 수면무호흡증, 다낭성 난소 증후군 등이 있으며 이러한 질환들을 적극적으로 조절하는 것이 MASLD 환자의 전반적인 예후 개선에 기여할 수 있다. 또한, 외래 방문 시마다 음주력을 평가하여 금주 여부를 확인하고, 지속적인 금주 교육을 시행하는 것이 필요하다.

MASLD의 치료: 비약물적 치료
MASLD 약물 치료의 궁극적인 목표는 환자의 생명을 연장하고 질병 진행을 막는 데 있다. 그러나 MASLD의 자연경과가 길기 때문에 직접적인 생존율 향상을 확인하기 어려워, 간의 지방축적 감소, 염증 완화, 섬유화 억제 및 동반된 대사질환 위험 감소를 치료 목표로 설정하고 있다. 현재까지 무작위 대조군 연구에서 간 섬유화를 유의미하게 줄이는 약제가 충분히 개발되지 않은 상황이므로, 비약물적 치료가 MASLD 관리의 핵심으로 자리 잡고 있다.
 

체중 감소는 MASLD 개선에 있어 가장 중요한 요소로 평가된다. 연구에 따르면 체중이 5% 이상 감소하면 간 내 지방이 줄어들고, 7~10%의 체중 감소가 이루어지면 염증이 완화되며, 10% 이상의 체중 감소가 발생하면 간 섬유화가 호전되는 것으로 알려져 있다. 특히 정상 체중의 환자에서도 3~5% 정도의 체중 감소만으로도 간 내 지방이 감소하는 것이 확인되었기 때문에, 정상 체중의 MASLD 환자에게도 체중 감량이 권장된다. 다만, 급격한 체중 감소는 오히려 간 섬유화를 악화시킬 수 있으므로, 주당 1kg 미만의 점진적인 체중 감소가 바람직하다.
 

식이요법은 MASLD 치료에서 중요한 역할을 하며, 현재까지 가장 권장되는 식단은 지중해식 식단이다. 지중해식 식단은 채소, 통곡물, 콩류, 견과류, 올리브 오일을 중심으로 하고, 적당량의 유제품, 생선 및 가금류를 포함하며, 붉은 고기와 가공육의 섭취를 최소화하는 식단이다. 연구에 따르면 지중해식 식단은 간 내 지방 감소뿐만 아니라 인슐린 저항성 개선, 심혈관질환 및 간암 발생 위험 감소와도 연관이 있어 MASLD 환자에서 적극적으로 권장된다. 반면, 고가공식품(ultra-processed foods)과 설탕 및 포화지방이 많은 음식들은 섭취를 피하는 것이 바람직하다. 특히, 과당 함량이 높은 식품은 간 내 지방 축적을 증가시키고 MASLD 발생 위험을 높이는 것으로 확인되었으며, 과당 섭취량이 많을수록 그 위험도는 더욱 증가한다. 또한, 적색육 및 가공육을 과도하게 섭취하는 경우 MASLD 유병률이 높아지는 경향이 있으며, 간암 발생 위험 또한 증가한다는 연구 결과가 있어 이러한 음식의 섭취를 줄이는 것이 권장된다. 한편, 극단적인 저탄고지, 고단백 식단의 효과는 아직 명확히 입증되지 않았으며, 시간 제한 식사(time-restricted eating) 역시 기존의 칼로리 제한 식단보다 더 효과적이라는 근거는 부족한 상황이다. 
 

마지막으로 간경화가 발생한 환자들에 대해서는 단순 비만 또는 대사 질환만을 고려하여 체중 감량을 하는 것이 아니라 근감소증 여부에 따라, 영양 상태에 따라서 식사를 조절해야하며, 근감소증, 비대상성 간경변이 있으면 고단백 식이(1.2–1.5 g/kg/일, 주로 branched chain amino acid)을 하는 것을 권고하고 있다. 대상성 간경변이 있고 비만인 환자들은 고단백 식이 및 운동을 한다는 전제 하에서 체중 감량을 권고하고 있다.2

MASLD의 치료: 약물적 치료
MASLD 치료의 목표 또한 질병 진행을 억제하고 간경화 및 간 관련 합병증을 예방하는 데 있다. 현재까지 MASLD의 약물 치료는 주로 유의미한 간섬유화(significant fibrosis, ≥F2) 또는 조직학적으로 MASH가 확인된 환자를 대상으로 연구가 진행되었으며, 이에 따라 F2 이상의 간섬유화를 동반한 환자에서 치료를 권고하는 것이 일반적이다. 그러나 간경화 환자에서의 약물 치료 효과는 아직 명확하지 않으며, 대부분의 비혈당강하제 기반 MASH 치료제는 간경화 환자에서는 권고되지 않는다.
 

MASLD 치료에 사용되는 약제는 크게 혈당강하제와 비혈당강하제로 구분할 수 있다. 혈당강하제는 간 내 지방 감소나 섬유화 회복을 직접적인 목표로 하기보다는 동반된 대사질환(당뇨병, 심혈관질환, 만성신장병) 개선을 목적으로 사용되며, 현재로서는 MASH 및 MASLD 단독 치료를 위해 권고되지 않는다. 대규모 인구 연구에서는 GLP-1 수용체 작용제(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP1RA)의 사용이 간 관련 합병증을 줄이는 효과를 보였으나, MASH 환자를 대상으로 한 RCT 연구에서는 조직학적 호전이 확인되지 않았기 때문이다. GLP1RA 및 이중 작용제(dual glucagon-like peptide-1 -GLP1RA) 또한 초기 연구에서 MASH 개선 가능성을 보였으나 아직까지 대규모 연구에서 섬유화 개선이 확인되지  못하였다. 
 

한편, SGLT2 억제제(sodium glucose cotransporter 2 inhibitor)는 만성신장병과 심부전에서 유익한 효과가 입증되었으며, 일부 연구에서는 체중 감소 및 간 내 지방 감소, 간 관련 합병증 위험 감소 효과가 보고되었다. 그러나 간섬유화의 회복이나 간 관련 합병증의 예방 효과는 RCT에서 충분히 입증되지 않은 상태다. 또한, PPAR-α 작용제인 pioglitazone은 RCT 연구에서 MASH의 개선 효과를 보였으나 간섬유화 개선 효과는 확인되지 않았다. 더불어 pioglitazone 사용 시 체중 증가, 부종, 폐경 후 여성에서의 골밀도 감소, 방광암 발생 가능성 등의 부작용이 보고되어 사용 시 주의가 필요하다. Metformin의 경우 일부 연구에서 간 기능 개선 효과가 보고되었으나, RCT에서는 조직학적 개선 효과가 확인되지 않았으며 다만 일부 인구 기반 연구에서 간 관련 합병증 감소 및 암 예방 효과가 제시된 바 있다.
 

비혈당강하제 중 현재 가장 주목받고 있는 치료제는 Resmetirom으로 이는 간 특이적인 갑상선 호르몬 수용체(thyroid hormone receptor) 작용제로 간 내 지방을 감소시키는 기전을 가진다. Resmetirom은 MASH 환자를 대상으로 한 3상 임상 연구에서 지방간 및 섬유화를 유의하게 개선하는 효과를 보였으며 이에 따라 미국 FDA 승인을 받아 80mg(100kg 미만) 또는 100mg(100kg 이상) 용량으로 사용이 가능하다. 사용 시 CYP2C8 억제제와 병용할 경우 용량 조절이 필요하며, 대표적인 부작용으로 오심, 구토, 설사, 가려움증 등이 보고되었다. 현재 GLP1RA와의 병합 요법도 연구가 진행 중이며, 3상 임상 시험에서 일부 환자가 병용 치료를 받았으나 특별한 안전성 문제는 보고되지 않았다. 다만 현재 결과는 간경화가 없는 F2–F3 환자들에서 효과를 확인하였기에 간경화 환자들에서는 아직 사용이 제한되는 단점이 있고 결정적으로 아직 국내 허가를 받지 못한 상황이다.
 

현재까지 간경화 환자에 승인된 MASLD 특화 약은 없기에 간경화가 있는 환자들에서 약물적 치료는 MASLD 자체를 치료한다기 보다는 기존 동반질환을 치료하는 목적으로 시행하는 것을 권고하고 있으며 metformin은 신기능이 유지되는 대상성 간경변 환자들에서만 투여하는 것을 권고하고 있으며, sulfonyurea의 경우에는 저혈당의 위험이 있어 비대상성 간경변 환자들에서는 사용을 권하고 있지 않는다. GLP1RA의 경우에는 Child Pugh class A 환자들에서는 적응증에 따라서 사용하는 것을 권고, SGLT2 억제제는 Child Pugh class A, B에서 사용하는 것을 권고하고 있다. Statin의 경우에는 대상성 간경변 환자들까지 사용하는 것을 권고하는데, 심혈관 위험도에 따라서 해당 권고기준에 따라서 사용하는 것을 권고하고 있다.

MASLD의 치료: 시술-수술 치료
현재까지 연구된 바에 따르면 비만을 동반한 MASLD 환자에서 비만 수술은 체중 감소뿐만 아니라 제2형 당뇨병의 호전, 심혈관질환 개선, 그리고 암 발생 감소와 연관된 것으로 보고되었다. 특히, 대규모 후향적 연구에서 Roux-en-Y 위 우회술을 시행한 환자군에서 간 관련 합병증이 감소하고 간 섬유화가 호전되는 경향이 확인되었다. 이에 따라 비만 수술의 적응증이 있는 MASLD 환자에서는 적극적으로 고려될 수 있다. 다만, 현재까지 시행된 연구에서 대부분의 대상자는 경도에서 중등도의 섬유화를 가진 환자였으며 간경화가 심한 환자에서 비만 수술이 적절한 치료 옵션이 될 수 있는지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.
 

최근 내시경을 이용한 비만 치료 기술이 발전하면서 MASLD 환자를 대상으로 한 내시경적 치료법도 주목받고 있다. 일부 연구에서는 내시경적 비만 치료가 체중 감소 및 대사 건강 개선에 효과적이라는 결과가 보고되었으나 MASLD에서의 효과를 평가하기 위한 대규모 무작위 대조군 연구는 아직 부족한 상황이다. 따라서 향후 연구를 통해 내시경적 치료법이 MASLD 환자에서 안전하고 효과적인 치료 옵션이 될 수 있는지 추가적인 검증이 필요하다.2

MetALD의 임상적 경과 및 치료
MetALD는 MASLD와 유사하게 심혈관대사 위험인자를 공유하지만, 현재까지 연구된 바에 따르면 MetALD 환자의 전체 사망 위험도는 MASLD 환자보다 높으며, 질병의 자연 경과 또한 MASLD와 다르게 진행되는 경향이 있다. 이러한 차이점으로 인해 단순히 MASLD의 진단 및 치료 기준을 MetALD 환자에게 동일하게 적용하는 것은 어려우며, MetALD의 특성을 고려한 별도의 연구와 치료 전략이 필요하다.
 

현재까지 MetALD에 특화된 치료법은 정립되지 않았으며, MASLD 치료 원칙을 기반으로 하되 금주 치료와 심혈관대사 위험인자의 적극적인 관리가 핵심적인 치료 전략으로 권고된다. 알코올 섭취는 MetALD 환자의 질병 경과를 악화시키는 주요 요인이므로, 환자 개개인의 상태에 맞춘 금주 상담 및 행동 치료가 필수적이다. 또한, 동반된 대사 질환(당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 등)을 적극적으로 조절하는 것이 질병의 진행을 늦추고 간 관련 합병증을 예방하는 데 중요하다. 향후 MetALD 환자를 대상으로 한 장기적 연구를 통해 보다 명확한 진단 및 치료 지침이 마련될 필요가 있다.

결론
최근 MASLD의 유병률이 증가하면서 이에 따른 간 관련 합병증도 증가하고 있으며 이에 대한 관심과 연구가 활발히 진행되고 있다. 특히 2023년 지방간의 정의가 변경되면서 MASLD와 MetALD를 포함한 새로운 질환 분류 체계가 도입되었으며 이를 기반으로 한 연구들이 본격적으로 이루어지고 있다.
향후 MASLD 관리의 주요 목표는 수많은 지방간 환자 중 간염, 간경변, 간암 발생의 고위험군을 조기에 발견하고 질병 진행을 늦출 수 있는 효과적인 치료법을 개발하는 것이다. 이를 위해 체중 감량, 식이 요법, 운동과 같은 생활습관 개선뿐만 아니라, 약물 치료 및 시술·수술적 치료가 점진적으로 발전하고 있다.
 또한, 새롭게 정의된 MetALD의 임상적 특징과 치료법에 대한 연구도 필요하다. 현재 MetALD의 자연 경과와 치료 전략에 대한 근거가 부족한 상태이므로, 향후 대규모 연구를 통해 MetALD에 최적화된 진단 및 치료 가이드라인이 확립될 필요가 있다. MASLD 및 MetALD는 단순한 간 질환이 아니라 심혈관대사질환과 밀접하게 연관된 질환이므로 전신적인 관점에서 다각적인 치료 접근이 요구된다.

<필자프로필 >

정성원  울산의대  교수

서울의대 졸업
서울대병원 인턴 / 전공의 수료 
해군 내과 군의관 
서울대병원 소화기내과 임상강사 
서울아산병원 소화기내과 임상강사 
서울아산병원 소화기내과 촉탁임상조교수 
대한간학회 정회원
울산의대 서울아산병원 소화기내과 교수