이수앱지스 '면역항암제' 정조준…"클로티냅 성공 신화 이어간다"

ErbB3 타깃 'ISU104' 1상서 완전관해 보여…효능 강화 ISU104 CAR-NK 개발 중

이수앱지스의 면역항암제가 임상시험 단계에서 긍정적인 결과를 도출하며 성공 가능성을 높이고 있다. 희귀난치성질환 치료제와 바이오시밀러 개발 성공에 이어 면역항암제 개발에도 성공할지 귀추가 주목된다.

지난 10일 재미한인제약인협회(Korean American Society in Biotech and Pharmaceuticals, KASBP)에서 ‘저분자 의약품 개발의 진전(Advancement in Small-Molecule Drug Development)’을 주제로 ‘2022 KASBP 봄 심포지엄’을 개최했다.

이수앱지스 박장준 상무는 둘째 날 심포지엄에 참여해 'Antibody-based immunothetapy strategy(항체 기반 면역 요법 전략)'을 주제로 이수앱지스의 면역항암제 개발 현황과 목표를 밝혔다.
 

▲이수앱지스 박장준 상무

이수앱지스는 희귀난치성질환 치료제 개발을 시작으로 항체치료제 클로티냅, 고셔병치료제 애브서틴, 파브리병치료제 파바갈 등을 개발했다. 또 허셉틴, 옵디보, TNF-a의 바이오시밀러 개발에도 성공하며 탄탄한 파이프라인을 구축했다.

특히 항혈전치료제 클로티냅은 국내 시장 점유율 100%를 차지하고 있고, 고셔병치료제 애브서틴은 34.1%, 파브리병치료제 파바갈은 31.2%를 점유하며, 원활한 수익을 창출하고 있다.

또한 이수앱지스는 희귀질환치료제 파이프라인 ISU304(B형 혈우병 치료제, Factor IX)를 CATALYST에 라이선스 아웃 했고, Soliris(발작성야간혈색소뇨증) 바이오시밀러 ISU-305(Anti-C5 Antibody)는 PHARMASYNTEZ에 라이선스 아웃 하는 등 글로벌에서 우수한 기술력을 인정받았다.

박장준 상무는 “최근 이수앱지스는 그동안의 신약개발 역량과 기술을 바탕으로 면역항암제 개발에 매진하고 있다”라며 “현재 면역항암제 파이프라인 중 'ISU104(Anti-ErbB3 mAb)'은 두경부암, 대장암, 유방암을 적응증으로 임상 1상을 완료했다. 이외 6개의 면역항암치료제 후보물질을 구축해 연구를 진행 중”이라고 전했다.

이어 “ISU104의 효능을 증대한 세포유전자치료제 'ISU104-CAR-NK'도 개발하고 있다. 현재 혈액암과 고형암을 적응증으로 동물모델에서 항암 효능을 검증하고 있다"라며 "이외에도 Interferon-β은 pro-cytokine 형태로 고형암을 적응증으로 개발하고 있고, 동물모델에서 항암 효능을 검증 중이다”고 덧붙였다.

▲출처: 이수앱지스 박장준 상무 발표자료

박 상무에 따르면 'ISU104(Anti-ErbB3 mAb)'는 인간 igG1 단일클론항체로 종양의 성장 및 생존에 관여하는 ErbB3 단백질을 타깃한다. 특히 ErbB3에 대한 높은 특이 친화성으로 ErbB의 도메인3에 대한 NRG1 결합과 이형이합체화(heterodimerization)에 필요한 구조적 변화를 억제한다. 이에 따라 암세포의 필수적인 시그널이 전달되지 않아 암세포가 사멸하는 효과가 나타난다.

in vitro에서는 다양한 암세포 모델에서 종양 성장 단백질들의 리간드인 헤레귤린(Heregulin)유도와 AKT 인산화를 억제하는 것이 관찰됐다. 또 ErbB3과 ErbB2 간의 헤레귤린 유도 이합체화를 억제하는 것으로 나타나, 암세포 성장 신호 억제가 증명됐다.

또한 in vivo에서는 ISU104 단독 요법과 세툭시맙(Cetuximab), 트라스트주맙(Trastuzumab) 등 다른 SOC 요법과의 병용 투여 했을 때, 두경부암, 유방암, 췌장암, 결장암, 직장암, 폐암 모델에서 항종양 효능과 종양 성장이 억제되는 것으로 나타났다. 레트와 원숭이를 대상으로 한 독성시험에서는 독성이 관찰되지 않아 안전성도 입증됐다.

▲출처: 이수앱지스 박장준 상무 발표자료

국내에서 진행된 두경부암(HNSCC) 타깃 임상 1상에서는 세툭시맙(Cetuximab)과 병용요법 시, 전반적으로 더 강력한 항종양 반응이 확인됐다. 특히 한 환자에서는 완전 관해(CR)가 나타나, 1년 6개월 이상이 지난 시점에서도 암이 검출되지 않고, 건강한 상태를 유지하고 있다. 아울러 단독요법과 병용요법의 무진행생존(PFS)은 각각 54일과 99일이었고, 지난해 9월 발표한 데이터에 따르면 환자 11명 중 9명에서 안정적 변병 이상의 치료효과가 나타나, 질병조절률(DCR)이 81.8%로 나타났다.

또한 SU104의 효능을 증대하기 위해 한국생명공학연구원과 개발한 CAR-NK 세포치료제는 현재 전임상에서 POC 입증연구를 진행 중이다. in vitro에서는 용량의존적으로 ErbB3 양성 암세포 사멸을 유도하는 것이 확인됐고, 특히 ErbB3을 많이 발현하는 암종에서 효과가 큰 것으로 나타났다. 이에 따라 향후 만성림프구성백혈병(CLL), 미만성거대B세포림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma), 두경부암(HNSCC)을 타깃으로 개발할 계획이다. 

박 상무는 "항체를 이용한 치료제 개발 흐름이 naked 단일항체에서 효능을 증대시키는 다양한 방법으로 진화 중"이라며 "이수앱지스에서도 ADC, 이중·삼중 항체, CAR-NK, 면역관문억제제 등을 활용해 강력한 면역항암 신약을 개발하고 있다"고 전했다.