AML, 치료 넘어 예측까지…새로운 바이오마커 속속

항-CLL1 CAR-T, miRNA, 엑소좀 등 다양한 타깃 연구 활발

급성 골수성 백혈병(AML)의 새로운 약물 연구들이 활발해짐에 따라 치료의 질은 물론 진단·예후 예측 속도도 높아질 것으로 전망됐다.

차의과학대학교 문지숙 교수는 바이오 경제 동향 브리프 93호에 게재된 '급성 골수성 백혈병(AML) 기술 및 시장 트렌드'에서 이같이 설명했다.

급성 골수성 백혈병은 성인에서 가장 흔한 유형의 백혈병으로 2019년 미국에서는 2만 1천건 이상의 신규 환자가 발생했으며, 환자의 평균 연령은 68세로 5년 이상 생존률은 28% 정도로 질병으로 인한 사망률이 높다.

현재 바이오마커는 FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3; 전체 환자의 30% 이하), isocitrate dehydrogenase 1(IDH1; 전체 환자의 6–10%) 및 IDH2 (전체 환자의 9–13%) 유전자 서열의 돌연변이를 포함한 분자의 비정상성 분석으로 규정화 돼 진단·예측 및 치료의 결정에 활용되고 있다.

이러한 돌연변이를 타깃으로 하는 약물을 포함한 최근 승인된 약물은 전체적인 AML의 치료법을 변화시켰으며, 신규 약물들은 현재 후기 임상을 수행 중인 것으로 나타났다.

최근 연구에서 CLL1이 AML 백혈병 줄기 세포 및 블라스트 세포에서 고도로 발현되지만 정상적인 조혈 줄기 세포에서는 발현되지 않는 것으로 밝혀졌다.

그 결과, 항-CLL1 CAR-T 요법으로 2차 AML 환자를 치료하고 10개월 이상 동안 형태학적·면역 표현형 및 분자 완전 완화가 되는 것을 보여줬으며 항-CLL1 CAR-T 세포는 AML에 대한 또 다른 치료 옵션으로 연구 중이다.

인간 골수 중간엽 줄기세포(hBM-MSCs-Exo)로부터 유래된 엑소좀 활용 연구 또한 진행 중으로, 최근 BM-MSC 엑소좀을 통해 miR-222-3p를 전달해 IRF2를 표적화 하고 THP-1 세포에서 IRF2 / INPP4B 신호를 음성으로 조절함으로 AML 세포 증식을 억제하고 apoptosis를 촉진시키는 결과가 확인됐다.

동물 실험에 의하면 세포외소포 분비와 관련된 Rab27a를 녹다운 시킨 AML 모델 마우스의 생존율이 그렇지 않은 AML 모델 마우스 보다 높게 나타났다.

문 교수는 “AML에서 분리한 세포외소포를 이용해 세포실험을 진행한 결과 AML 유래 세포외소포에 있는 VEGF/VEGFR이 혈관신생을 촉진하며 세포에게 항암제 저항성을 획득시켰고, 이러한 결과는 AML 치료에서 새로운 치료 전략 타깃으로 삼을 수 있을 것”이라고 설명했다.

또 다른 연구에서는 AML 유래 엑소좀이 골수성 전구세포에 흡수돼 MDSC만 선택적으로 증식시키며, 이를 MUC1이라는 단백질에 의해 조절되는 것으로 보고됐고 이러한 결과는 AML 환자에서 MDSC가 증가하는 원인을 설명한다. 이는 AML 치료에서 MUC1이라는 새로운 타깃을 제시하고 있다.

AML 환자에서 세포외소포의 역할에 대한 연구는 진단 분야에도 진행되고 있다. AML 환자의 혈장에서 뽑은 세포외소포에는 정상인보다 mir-10b의 양이 많으며, 이를 이용해 AML을 더 빠른 시점에서 진단할 수 있을 것이라 주장하고 있다.

AML 치료를 받은 환자의 혈액에서 분리한 세포외소포에서 miRNA의 발현량을 측정하고 2년간 추적조사를 해본 결과, mir-125b의 발현이 높은 환자의 병의 재발과 사망률이 높은 것을 확인했고 이는 AML 환자의 혈액 세포외소포에서 miRNA를 분리해 조사함으로써 환자의 예후를 예측할 수 있음을 시사한다.

한편, 2017년 이후 9개 약품의 승인(및 활용)은 AML 시장의 빠른 성장을 촉진하고 있으며, 해당 9개 약품은 2028년 시장의 85%를 점유하며 이로 인해 진료수준의 급격히 변화할 것으로 예견됐다.

유일한 BCL2 억제제인 베네토클락스(상품명 벤클렉스타)는 바이오마커 억제 처방제의 부족과 AML환자(강화 치료 불 응성 신규진단환자 및 75세 이상의 환자)의 수가 증가함에 따라 2028년에 가장 높은 판매량을 나타낼 것으로 예측된다.

선택적 FLT3 억제제 또한 주로 길테리티닙(상품명 조스파타)(판매 분야의 85%)이 다중 FLT3 돌연변이 AML 환자 에 대한 승인 확대로 인해 2028년에는 상당한 매출을 올릴 것으로 전망된다.