킴리아, 뚜렷한 장단점 속 ‘한계점’ 어떻게 해결할까

도메인 따라 재발↑…표적 유전자 늘리고 종양미세환경 연구 집중

CAR-T 세포 치료제 킴리아(CTL019)가 뚜렷한 장단점 속 여전히 한계점을 보이는 가운데 개발사인 노바티스 측이 이러한 문제점을 어떻게 해결할지에 대해 관심이 집중된다.

14일 웨스틴 조선호텔에서 개최된 ‘2019 헬스케어 이노베이션 포럼’에서는 제니퍼 브록던 노바티스 중앙연구소(NIBR) 총괄이 킴리아의 개발 과정과 제품의 특징, 한계점에 대한 노바티스의 노력 등에 대해 집중 조명했다.

킴리아는 CAR-T 세포 치료제 시대의 포문을 연 장본인이라고 할 수 있다. 킴리아는 면역 체계를 재엔지니어링해 기존의 면역체계를 극복하고 암세포를 공격하는 기전을 띄고 있다.

브록던 총괄에 따르면, 킴리아는 마우스 모델을 대상으로 실험했을 때 상당한 종양 부하 감소의 가능성을 보였다. 그러나 급성림프구성백혈병(ALL)을 목표로 시작한 전임상 단계부터 임상이 거듭될수록 실험 참여자의 15%가 재발성 또는 불응성을 나타냈다.

여기서 킴리아에는 면역활성화 수용체인 ‘4-1BB 공동자극 도메인’이 추가된다. 이후 킴리아의 성적은 고무적이었다. CD28을 추가한 타 기업의 CAR-T 세포 치료제와 달리 반응률과 지속성이 더 강하게 나타났다. 4-1BB 공동자극 도메인이 반응 초기부터 T-세포를 활성화하고, 지속성을 강화시켰다는 것이다.

CAR-T 세포 치료제는 장단점이 뚜렷한 치료법이다. CD19 유전자를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor)를 통해 T-세포 인지를 활성화시켜 암세포 공격을 강화하는 특성 상, CD19 발현이 되지 않는 일반적인 세포의 손상은 걱정하지 않아도 된다.

단, T-세포를 활성화시킬 때 발생되는 사이토카인 때문에 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrom, CRS)과 신경독성(Neurotoxicity) 등의 이상 반응이 존재한다는 것은 아직까지도 한계로 남아 있다.

특히 백혈병 세포 위의 CD19가 소실되거나 하향 조절되며 재발되는 CD19- 재발에 대해서는 대안적인 CAR-T 세포 유전자치료도 효과가 없고 유지도 불가능하다.

이 같은 한계점들에 대해 브록던 총괄은 “현재 전 세계적으로 CAR-T 세포에 대한 임상시험이 진행 중이다. 다양한 질병에 대해 다양한 반응률, 서로 다른 진행률 등이 발견되는데 임상시험 결과 일부 환자들에게는 희망적이지만 구조적인 치료법은 아닐 수 있다”고 말했다.

이어 “공동자극 도메인이 어떤 것인지에 따라 재발을 할 수 있다고 본다. 만성림프구성백혈병(CLL)의 경우 CAR-T 세포 치료제의 반응률은 30%에 불과하다”며 “어떤 환자들에게 내성이 발생하는지, 어떤 환자들에게 효과적인지를 파악하는 것이 중요하다”고 설명했다.

현재 노바티스는 킴리아가 CD19 뿐 아니라 CD22를 표적하는 방법에 대해서도 무게를 두고 연구를 진행하고 있다. 이 두 가지를 다양하게 활용하는 것이 일부 환자들에게는 재발을 줄일 수 있는 방법이 될 수도 있다는 의미다.

또 종양미세환경을 통해 내성을 파악하는 연구에도 중점을 두고 있다. CAR-T를 정확히 작동하려면 종양미세환경을 정확히 작동시키는 것이 중요하기 때문이다. 또 환자들의 혈액 체계 내에 CAR-T 세포가 충분히 자리 잡고 활성화할 수 있도록 종양환경을 조절하는 방법도 제시하고 있다.

접근성 문제도 빼놓을 수 없다. 브록던 소장은 “제조 자체에 대한 작업에 대해서도 모든 환자들이 활용할 수 있도록 여러 회사와 협업하고 있다. 대량 생산이 가능한 오프-더 쉘프(off-the shelf) CAR-T 치료제도 가능할 수 있지 않을까 한다”고 말했다.

그는 “분명한 것은 CAR-T 세포 치료제는 일반적인 의약품과는 다르다. 하지만 노바티스는 CAR-T 치료법이 최상의 상태로 진행될 수 있도록 하기 위해 노력할 것이다. 향후 우리의 목표는 킴리아를 전 세계 필요로 하는 모든 곳에 공급하는 것”이라고 전했다.