신약을 위한 다양한 임상 연구법, 그들의 차이는?

목적, 비교 방법 등에 따라 각양각색…각 약제에 적절한 연구법 접목해야

 

신약 개발의 필수 과정인 ‘임상 연구’에 대한 가치와 종류를 재조명 하는 시간이 마련됐다.

지난 12일 의약전문지 기자들을 대상으로 개최된 ‘애브비 미디어 아카데미’에서는 ‘임상연구의 차이를 알면 그 가치가 보인다’라는 주제로 홍승재 교수(경희대병원 류마티스내과)가 강의를 진행했다.

홍 교수는 “현재 신약 개발을 위해 디자인되는 연구의 종류는 다양하다. 대표적으로 ‘메타 분석’법이 있는데, 이는 약에 관련된 여러 데이터를 모아 전체적인 시각에서 분석하는 것으로, 가장 신뢰도가 높은 연구방법이다. 이어 많이 시행하는 ‘관찰 연구’법은 약이 시판된 이후의 상황을 관찰하는 연구법으로, 출시 후 약제의 안전성을 평가하는 데 많이 쓰인다”고 말했다.

홍 교수에 따르면 임상 시험은 △비임상 △임상 1상 △임상 2상 △임상 3상 △임상 4상 순으로 진행된다. ‘비임상’ 단계는 신물질이 발견된 후 동물에 대해 실험하는 단계다. 이를 통해 인간에 대한 투약 범위량이 결정되면 사람을 대상으로 하는 ‘임상 1상’을 진행한다.

임상 1상을 통과한 후 진행되는 ‘임상 2상’에서는 약물의 적정 용량 결정을 위한 실험을 진행한다. 이어 이뤄지는 ‘임상 3상’에서는 약물의 최종 유효성과 안전성을 평가하게 되며, 이를 성공시키면 신약 허가 심사(NDA) 단계에 이른다. 신약에 대한 허가가 완료되면 실제 임상 경험에 기초되어 나타나는 장기 유효성과 안전성을 보는 연구인 ‘임상 4상’을 진행한다.

이어 홍 교수는 신약 개발 과정에서 많이 쓰이는 연구법 몇 가지를 소개했다.
‘평행 연구(Parallel design)’의 특성은 신약인 A를 위약 또는 타 약제인 B와 비교해 A의 우월성 및 동등성을 시험하는 연구다.

‘교차 시험(Crossover design)’은 약제 A와 B를 일정 기간 비교해 실험한 후 약제만 서로 바꾼다. 이 때 각각의 투여군은 그대로 나뉘어 있는 상태여야 한다.

교차 시험의 장점은 위약군이 없어 어느 약제 투여군이든 치료 약제를 경험할 수 있기 때문에 모집단을 모집하기 쉽다는 것이다. 또한 약제의 전후 상태 비교가 가능하다.

단 모집군이 그대로 끝까지 유지된다는 조건 하에 진행돼야 하며, 위약군이 없기 때문에 약제의 선정에 있어서도 비교적 안전한 약제로 실험해야 한다.

두 가지 이상의 약제가 한 연구 안에서 독립적으로 연구되는 2X2 연구법(two by two factorial)은 까다롭지만 상당히 의미 있는 연구법이다. 이 방법은 주로 복합제를 개발할 때 많이 쓰이며, 단일 약제의 실험 결과와 약을 조합한 실험 결과를 모두 얻을 수 있다.

단, 두 가지 이상의 약제가 동시에 연구 주제로 나서는 만큼 연구를 끝까지 끌고 가기가 어렵다는 단점이 있다.

임상 시험은 목적에 따라 분류되기도 한다. 보통 우월성(superiority), 비열등성(non-inferiority), 동등성(equivalence)을 증명하기 위한 연구들로 나뉜다.

‘1:1 비교법(head to head comparison)’은 말 그대로 약과 약을 비교해 실험하는 것이다. 이 방법은 직접적이며 효과를 확실하게 입증할 수 있지만 신약 개발 분야에서 흔쾌히 실행하기엔 부담스러운 것이 사실이다. 기존 약제 대비 우월성을 입증하려다 실패하면 매우 곤란해지기 때문이다.

홍 교수는 “새로운 약제가 위약군과의 대결에서 이기는 것은 어찌 보면 당연하다. 따라서 기존의 우수한 약제와 비교해 우월성을 입증하는 것이 아무래도 의미가 있다“고 설명했다.

홍 교수는 한 예로 과거 토파시티닙(약품명: 젤잔즈)과 MTX를 1:1로 비교했던 ‘ORAL strategy’ 연구를 언급했다.

현재 MTX는 대부분의 류마티스 질환에서 최적의 치료 약제로 알려져 있다. 따라서 기존의 어떤 연구도 MTX를 제외하고 우월성을 입증하려는 시도를 하지 못했다. 이에 토파시티닙이  MTX를 배제한 채 우월성을 입증하기 위해 도전한 것.

연구 결과, 토파시티닙+MTX 투여군에서 아달리무맙(약품명: 휴미라)+MTX 투여군 대비 비열등성을 입증했다. 그러나 토파시티닙 단독 VS 토파시티닙+MTX, 토파시티닙 단독 VS 아달리무맙+MTX을 대상으로 한 실험에서 토파시티닙 단독군은 MTX 및 아달리무맙 대비 비열등을 입증하지 못했다.

홍 교수는 “한국에서도 제네릭을 출시하는 것이 어느새 트렌드가 돼 버렸다. 이 추세를 따라가기가 비교적 쉬워 제네릭 개발에 머물며 안주해왔다가 신약 개발을 하자니 어렵게 느껴질 수밖에 없다”고 말했다.

이어 “신약 개발은 어렵고 힘든 과정이지만 현실에 안주하지 말고 임상 연구를 활성화시킬 수 있는 방법을 찾아 다양한 경로로 신약을 개발해야 한다”고 강조했다.