뇌졸중 등 심뇌혈관 질환 ‘NOAC’가 대세

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실로스탄CR 등 개량신약  국내사 제품도 항혈전제시장서 선전

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 ◆시장개황

뇌졸중 1차 예방을 위한 항혈전치료에서 아스피린이 독보적 위치를 점하고 있음에도 불구하고 서양인에 비해 우리나라 국민들의 높은 뇌출혈 위험을 고려해 아스피린 적용시 위험을 대비한 약제들의 사용이 신중히 검토돼야 한다는 임상가의 지적이다.

warfarin은 오랜 기간에 걸쳐 전세계적으로 사용되며 나름대로의 효과와 안전성이 보증된 약이지만 복용시 여러 불편함이 있다. 음식을 가려 먹게 만들고, 병원을 주기적으로 방문해서 피검사를 해야 하고, 무엇보다도 약효과가 불안정해서 언제 출혈이 발생할지 알 수가없다.

이같은 불편함을 해소하기 위해 개발된 약들이 dabigatran(프라닥사) rivaroxaban(자렐토) apixaban(엘리퀴스)다.

소위 ‘NOAC’(New Oral Anti-Coagulant, 새로운 경구용 항응고제)로 불리는 ‘자렐토’(리바록사반), ‘프라닥사’(다비가트란), ‘엘리퀴스’(성분명 아픽사반) 등 세 항응고제 신약이 연달아 시장에 등장했다.

이들 제품은 현 표준 치료법인 와파린을 대체하는 차세대 요법으로 선택되고자 각자만의 장점을 내세우며 비교우위 경쟁을 치열하게 벌이고 있다.

한편 약 6천억대 내외로 추정되는 항혈전제 시장에서 개량신약을 주축으로 한 국내사 제품들의 선전도 눈에 띄고 있다. 이중 실로스타졸은 약 500억 원대 국내 시장 규모를 보이고 있는 항혈전제로 혈소판 응집을 억제함으로써 혈전 생성을 막아주어 동맥경화, 뇌경색, 버거씨병, 당뇨병성 말초혈관병증 등 만성동맥폐색증에 이용된다.

프레탈(오츠카제약)을 서방제제로 만든 실로스탄CR(한국유나이티드제약)은 지난 2013년 하반기 출시됐다. 작년 50억 매출로 블록버스터로서 가능성을 보인 실로스탄CR은 올해 100억 돌파가 유력하다.

클로피도그렐-아스피린 복합제로는 슈퍼피린(명인)과 작년에 출시된 유한아스피린장용정(유한양행) 등이 있다. 유한양행은 항혈전제 주력제품인 '안플라그'가 올해 서방정 개량신약의 도전을 받을 것으로 예상돼 유한아스피린장용정에 기대를 하고 있다.

◆뇌졸중 치료제 주요제품 정보

▲‘자렐토’ (Rivaroxaban / 바이엘)

바이엘이 개발한 최초의 Factor Xa 직접 억제제 ’자렐토‘(성분명 : 리바록사반)는 용량조절 과정이 필요 없고, 소수 약물과의 상호작용만 주의하면 돼 와파린의 불편함을 획기적으로 개선했다. 또한 효과와 안전성 측면에서도 데이터를 확보했다.

자렐토는 슬관절 및 고관절 전치환술을 받은 1만2,500만명의 성인 환자를 대상으로 진행된 RECORD 연구에서 그간 표준요법으로 사용됐던 에녹사파린보다 정맥혈전색전증 발생률을 유의하게 감소시키고, 주요출혈 발생률에서 에녹사파린과 동일한 수준을 나타내는 것이 입증됐다. 이를 통해 자렐토는 ‘슬관절 및 고관절 전치환술 이후의 정맥혈전색전증 예방’을 위한 항응고제로 유럽에서 2008년, 국내에서 2009년 4월에 허가가 이뤄졌다.

자렐토가 NOAC로서 본격적으로 조명받기 시작한 것은 대표 랜드마크 임상이라고 할 수 있는 ROCKET AF 임상시험을 통해 NVAF 환자의 뇌졸중과 비중추신경계 전신색전증의 예방효과를 입증하면서부터다. ROCKET AF 임상시험은 45개국 1만4,264명(국내 200여명)의 NVAF의 환자를 대상으로 최대 4년간 진행된 대조군(와파린) 무작위배정 이중맹검 3상 연구다. 자렐토는 이 임상연구에서 와파린 대비 뇌졸중과 비중추신경계 전신색전증 발생률을 21%, 뇌졸중, 전신 색전증, 심근경색증 및 혈관사망 등의 발생 위험성을 15% 감소시켰다. 출혈 발생률은 와파린 대비 유사하게 나타났으나, 두개 내 출혈과 치명적 출혈의 발생률은 각각 와파린 대비 33%와 50% 감소했다.

자렐토는 이후 3건(EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-extension)으로 구성된 EINSTEIN 임상연구를 통해 정맥혈전색전증 재발의 장기간 예방효과와 안전성을 입증했다. 자렐토의 또 다른 대표임상으로 할 수 있는 EINSTEIN 임상은 증상성 심재성 정맥혈전증 또는 폐색전증 환자를 포함해 급성 심재성 정맥혈전증 또는 폐색전증 환자인 28개국 총 9,000여명을 대상으로 진행된 무작위배정, 공개, 3상 연구다. 이 중 DVT와 PE 연구에서는 자렐토를 3주간 15mg을 1일 2회 복용 후 20mg 1일 1회 복용한 환자군과, 초기에 에녹사파린을 투여 받은 후 이어서 비타민 K 길항제를 투여받은 환자군이 비교 관찰됐다.

EXT 연구에서는 기존에 6~12개월 동안 치료를 받은 환자를 대상으로 6개월 또는 12개월 동안 자렐토 혹은 위약을 투여했다. 이 연구 결과 자렐토는 재발성 증후성 정맥혈전색전증과 비치명적 또는 치명적 폐색전증의 발생률을 낮추는데 표준요법과 유사한 효과를 나타냈다(자렐토군 2.1% vs. 대조군 2.3%). 또 기존 표준요법에 비해 주요출혈 발생률을 유의하게 46% 감소시켰다.

이어 ATLAS ACS 2 - TIMI 51 연구결과를 근거로 ‘심장표지자 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여시 죽상동맥혈전성 사건 발생률 감소’ 적응증까지 포함해 국내에서 총 5개의 적응증을 승인받았다. 이에 대해 바이엘은 자렐토가 NOAC 중 정맥과 동맥 혈전질환을 예방하거나 치료하는 데 가장 넓은 범위에서 사용된다고 밝혔다.

▲‘프락닥사’ (Dabigatran /베링거인겔하임)

프라닥사(성분명:Dabigatran etexilate)캡슐은 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation)환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증 예방 목적으로 사

용되는 경구용 항응고제이다. 프라닥사는 직접적인 thrombin 저해제로서 혈액응고 과정 중 fibrinogen을 fibrin으로 변환시키는 thrombin을 저해하는 항응고제이다. 동일한 목적으로 와파린(warfarin)이 경구용 항응고제로 거의 유일무이하게 수십년 동안 사용되었으나 치료약물농도 영역이 좁아서 안전한 항응고효과를 유지하기 위해서는 지속적인 INR  모니터링을 통한 용량조절이 필요하다는 단점이 있었다.

또한 개인마다 유지용량의 차이가 클 뿐만 아니라 병용 약물이나 특정 음식에 의해 항응고 효과의 변동이 있어 사용에 제한이 있었다. 반면, 프라닥사는 항응고 효과가 예측 가능하며 정기적인 모니터링이 필요 없는 것으로 알려져 있다. 와파린과 비교한 대규모 비열등성 연구(RE-LY  study)에서 아시아 환자의 경우 유의하게 항응고 효과가 우수하였고 와파린에 비해 출혈 위험이 감소된 것으로 확인되어 주목을 받고 있다.

프라닥사는 2008년 유럽에서 처음 시판되어 2010년 미국 FDA 승인을 받았으며 국내에서는 2011년 2월에 식약청 허가를 받아 2011년 6월부터 국내 시판이 시작되었다. 최근까지 비급여약제로 사용되었으나 2013년 1월에 급여로 등재되었다. 비판막성 심방세동 환자 중 고위험군에서 와파린을 사용할 수 없는 경우(와파린 과민반응, 금기, INR 조절 실패 등)로 소견서를 첨부하여 투여한 경우에만 요양 급여를 인정하며 허가사항 범위이지만 보험급여 인정기준 이외에 투여한 경우에는 약값 전액을 환자가 부담하는 것으로 되어있다.

▲‘엘리퀴스’(Apixaban / BMS)

엘리퀴스(성분명 Apixaban)정은 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸증 및 전신 색전증의 위험을 감소시키고 슬관절 및 고관절 전치환술을 받은 환자의 정맥 혈전색전증 예방을 목적으로 사용되는 경구용 항응고제이다. 혈액 응고인자인 Xa를 직접적으로 억제함으로써 thrombin의 생성을 감소시켜 항응고 및 항혈전효과를 나타낸다.

엘리퀴스는 ARISTOTLE1 연구에서 warfarin 대비 뇌졸증과 전신색전증 및 주요 출혈 모두에서 우월성을 입증하였으며, 모든 원인에 의한 사망 위험 또한 유의하게 감소시켰다. 경구 항응고제 중에 warfarin 대비 뇌졸중 예방 효과, 출혈 안전성, 사망률 모두에서 우월성을 입증한 약물은 엘리퀴스가 유일한 약제로 알려져 있다. 허가사항에 의하면 음식물과 상관없이 복용할 수 있는 장점이 있으며, 항응고 효과에 대한 정기적인 모니터링이 필요하지 않다.

엘리퀴스는 2011년 독일에서 처음 시판되어 2012년 미국 FDA 승인을 받았으며 국내에서는 2013년 2월에 식약청 허가를 받아 5월부터 국내 시판이 시작되었다. 슬관절 또는 고관절 전치환술을 받은 환자는 고위험군2에 1가지 이상 해당되는 경우 급여가 인정되고 비판막성 심방세동 환자의 경우 고위험군3에서 와파린을 사용할 수 없는 경우(와파린에 과민반응, 금기, INR 조절 실패등) 소견서를 첨부하여야 급여가 인정된다.

▲'브릴린타‘ (Ticagrelor /아스트라제네카)

브릴린타(성분명 Ticagrelor) 정은 급성관상동맥증후군[불안정성 협심증, ST분절 비상승 심근경색(non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) 또는 ST분절 상승 심근경색(ST-segmentelevation myocardial infarction, STEMI)환자에 있어서, 약물 치료, 관상중재시술(percutaneous coronary intervention, PCI) 또는 관상동맥회로우회술을 받을 환자를 포함]인 성인 환자에서 아스피린과 병용하여, 혈전성 심혈관 사건(심혈관 이상으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생률을 감소시키는 항혈전, 혈소판 응집억제제이다.

브릴린타는 triazolopyrimidine의 직접적 경구 P2Y12 억제제로서 가역적으로 ADP수용체(Adenosine diphosphate receptor)를 차단하여 혈소판 응집을 억제하는 것으로 알려져 있다. 투약 30분 후 혈소판 응집억제가 나타나며 유전자형에 관계없이 심혈관계 사망, 심근경색 혹은 뇌졸증의 위험을 낮추는 것으로 보고 되었다.

브릴린타의 효과는 복용 초반부터(30일 이내) 나타나기 시작해 12개월에 걸쳐 지속적으로 증가되며 약물치료만 받는 급성관상동맥증후군 환자의 사망률 역시 클로피도그렐보다 낮아서 시술 여부와 관계 없이 동일한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 2011년 7월 20일 FDA 승인되었고, 유럽에서는 브릴리크라는 상품명으로 2010년 12월 승인되었다. 유럽심장학회(ESC)의 2010년 급성관상동맥증후군 가이드라인에서클로피도그렐과 상관없이 Class 1 치료제로 권장됐으며, 2012년 개정 발표한‘ST-분절 상승(STEMI) 급성심근경색환자 관리 가이드라인’에서도 Class 1 치료제로 권고되고 있다.

2012년 미국심장병학회재단(ACCF)과 미국심장학회(AHA)의 개정 가이드라인에서는 불안전성 협심증(UA)이나 ST 분절 상승 없는 심근경색(NSTEMI)으로 침습치료나 약물치료를 받고 있는 환자에게 Class I 약제로 권고되고 있다. 국내 식품의약품안전청(현 식품의약품안전처)으로부터 급성관상동맥증후군 환자들의 혈전성 심혈관 사건의 발생률을 감소시키는 약물로 2011년 7월 25일 승인을 받았으며 2013년 3월 1일 보험급여가 적용되어 출시되었다.

▲사바이사 (에독사반/다이이찌산쿄)

다이이찌산쿄는 자사의 항응고제 ‘사바이사’(SAVAYSA, 성분명 에독사반)가 미국식품의약국으로부터 승인을 취득했다고 지난1월 밝혔다. 이어 다이이찌산쿄는 2월부터 영업활동을 시작했다.

추가 승인된 적응증은 ‘비판막성심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신성 색전증 위험 감소’와 ‘심재성 정맥혈전증 및 폐색전증을 포함한 정맥혈전색전증의 치료’이다.
사바이사는 경구용 Xa인자 저해제로, ENGAGE AF-TIMI 48, Hokusai-VTE 등 3상 임상시험 결과에 근거해 미국승인을 취득했다.

ENGAGE AF-TIMI 48 시험에서는 비판막성 심방세동 환자의 주요 출혈을 유의하게 감소시켰으며, Hokusai-VTE 시험에서는 와파린 대비 심재성 정맥혈전증과 폐색전증의 치료 관련 출혈발생률이 유의하게 더 낮은 것으로 나타났다.

다이이찌산쿄측은 “사바이사는 1일 1회 용법으로 복용이 편리하며 일상적인 혈액 모니터링이 필요하지 않고, 식사와 관계없이 투여할 수 있다는 장점이 있다”고 설명했다.

▲실로스탄CR (실로스타졸/한국유나이티드제약)

실로스탄CR(한국유나이티드제약)은 프레탈(오츠카제약)을 서방제제로 만든 개량신약으로 지난 2013년 하반기 출시됐다. 기존 오리지널 품목인 프레탈(100mg, 50mg)보다 용량을 200mg으로 늘린 대신 약물의 입자를 천천히 방출시키는 '서방화'를 통해 용출률을 향상시킨 제품이다.

 

이 제품은 기존 Cilostazol 제제와는 다르게 1일 1회 1정 복용으로 편의성이 개선됐고 단시간에 약물이 방출됨에 따라 오게 되는 두통 발생을 최소화할 수 있었다.

Cilostazol 제제는 가역적인 항혈소판제로서 Wash-out기간(휴약기간)이 짧고 출혈 부작용이 적다는 장점을 가져 수술 또는 시술 예정 환자가 더 안전하고 편리하게 복용할 수 있는 항혈전제다. 또한 혈중지질수치 개선에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.        

뿐만 아니라 Cilostazol 제제는 혈관 확장의 역할도 가지고 있기 때문에 2014년 12월부터 간헐적 파행 증상에도 급여 인정이 확대되어 타 항혈전제와 함께 1차로 처방이 가능해졌다. 가격적 측면에서도 기존 2차 항혈전제 중 상대적으로 경제적이라는 장점을 가지고 있다.

한편 만성질환 중 상당수를 차지하고 있는 당뇨 환자들의 합병증 관리와 예방에 있어서 현재 국내외 가이드라인은 항혈전제 사용의 필요성을 언급하고 있는데, 이를 증명하듯 국내 항혈전제 시장도 급속도로 성장하고 있어 시장 규모는 약 6,000억 원에 달한다.  

항혈전제는 혈소판 응집을 억제해 혈전 생성을 억제해주는 약이며, 그 중 Cilostazol은 국내에서 약 500억 원 대 매출을 올리는 대표적인 항혈전제로 뇌경색의 재발 억제, 간헐성 파행을 동반한 만성동맥 폐색증 등에 이용된다.

FDA에서 승인받은 약물인 Cilostazol 제제는 우수한 약효로 오랜 기간 당뇨환자의 말초혈관질환에 우선적으로 사용이 권고됐지만 주 효능인 혈관확장작용 및 기존 제제의 불규칙한 용출로 인한 두통으로 불편함을 겪는 사례가 있었다.

한국유나이티드제약은 2013년 6월 발매를 시작으로 현재 월 9억 원(연 환산 110억 원)의 매출을 올리고 있는 이 제품을 연 200억 원대 매출의 블록버스터로 키우는 것을 목표로 삼고 있다.

회사측은 실로스탄CR은 기존 cilostazol 제제가 가지고 있었던 두통 부작용과 복약순응도의 문제점을 크게 개선시킨 약물임을 강조한다.

순환기 환자에게 QD복용(1일 1회 복용)약물과 BID복용(1일 2회 복용)약물의 복약순응도를 확인한 기존 Data의 결과, QD 약물의 복약순응도가 높은 것을 확인할 수 있었고 그 중에서도 항혈소판제의 경우 QD와 BID의 복약순응도 차이가 가장 높은 것을 확인할 수 있었다고 밝혔다.

또한 Cilostazol제제는 뇌혈관확장 및 불규칙한 용출로 인한 두통부작용으로 인하여 환자들이 복용을 중단하는 사례가 발생하기도 하는데 이러한 두통부작용을 특허 받은 제제인 Double Controlled Release System으로 인한 일정한 용출로 두통부작용을 크게 반감시킨 약물임을 강조한다.

실로스탄CR정은 기존 Cilostazol 속방정 제제와의 PK(pharmacokinetics, 약물동태학) 비교 임상시험을 통하여 혈중 AUC(Area Under the Curve, 혈중농도-시간곡선하면적) , Cmax(Maximum observed plasma concentration, 최고혈중농도)의 동등성과 두통을 포함한 전체적인 부작용의 개선을 확인할 수 있었는데, 이는 실로스탄CR정이 24시간동안 체내에서 방출이 일정하게 조절되고 있음을 보여주고 있다.