"아시아인에 프라닥사 처방 가장 우선시 고려해야"

대만 심장학회 고혈압위원회 천-엔 치앙 회장 인터뷰

“아시아인 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 감소 효과에서 우월성을 입증하고 두개내 출혈 및 주요 출혈 감소의 안전성에서도 우수한 효과를 보인 프라닥사 150mg 처방을 가장 우선시 고려해야 한다고 생각한다.”

대만 심장학회 고혈압위원회 회장인 천-엔 치앙 교수가 신규 경구용 항응고제 ‘프라닥사 150mg’ 는 아시아인 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 탁월한 효과와 안전성을 보인다고 강조했다.

천-엔 치앙 교수는 최근 한국베링거인겔하임이 개최한 심포지엄에 참석해 이 같이 밝혔다.

-.아시아인 심방세동 환자들의 인종적 특징은 뇌졸중 예방 치료에 어떻게 나타나는가?

"2050년까지의 심방세동 환자수를 추론해 보면 아시아인의 경우 7,200만명까지 늘어날 것으로 예상된다. 미국이 1,590만명, 유럽이 1,710만명인 것을 감안하면 아시아인에게 심방세동이 다른 인종에 비해 크게 증가할 것임을 알 수 있다. 
비아시아인과 비교했을 때 CHADS₂ score(뇌졸중 발생 위험도에 대한 측정 기준)가 비슷한 경우에도 아시아인에게서 뇌졸중 위험이 더 높게 나타난다. 아울러, 와파린 치료시에도 아시아인 심방세동 환자가 비아시아인에 비해 두개내 출혈 위험이 2~4배 정도 높게 나타나며, 이로 인한 사망률도 휠씬 높은 것으로 알려져 있다. 또한, 와파린 처방 비율도 문제가 된다. 와파린을 처방해야 하는 환자에서 비아시아인이 와파린으로 처방 받는 경우는 약 50%정도인데 반해, 아시아인의 경우 15~30%의 환자만이 와파린 치료를 받고 있는 실정이다. 이는 모두 여전히 높은 뇌졸중 위험과 두개내 출혈 등을 유발하는 와파린 독성 때문이다.

좀더 구체적으로 설명하면, 고령의 CHA₂DS₂-VASc score 2 이상인 심방세동 환자에게 있어서 비아시아인에 비해 아시아인 환자의 뇌졸중 위험이 훨씬 높은 것을 알 수 있다. 가령, CHA₂DS₂-VASc score 2 인 아시아 고령 환자 중 치료를 받지 않는 환자의 경우 뇌졸중 위험이 8.2배인 반면, 비아시아인의 경우 3.7배이다. 신규 경구용 항응고제(NOAC)의 대규모 심방세동 환자 대상 임상 연구에 참여한 환자 모두 CHADS2 score는 아시아인과 비아시아인이 비슷하거나 같았지만, 뇌졸중 위험은 아시아인에서 비아시아인에 비해 휠씬 높게 나타났다.

또한, 아시아인 심방세동 환자가 와파린 치료 시 두개내 출혈 위험이 와파린을 사용하지 않았을 때에 비해 14.86배 늘어난 것을 알 수 있다. 서양인의 경우 2.27배인 것을 감안하면 매우 큰 차이다. 또한, NOAC과 관련된 주요 임상을 하위 분석해보면, INR이 2 이하인 경우와 3 이하인 경우 모두 아시아인 심방세동 환자가 비아시아인에 비해 훨씬 많았고, INR 2-3사이에 있는 환자 중 주요출혈 및 뇌졸중, 전신색전증 발생률이 아시아인에게서 휠씬 더 높게 나타나는 것을 볼 수 있다. 아시아인 심방세동 환자에서 이상적인 INR 범위는 비아시아인의 경우에 비해 더 좁을 수 있다고 할 수 있다. 이러한 차이를 보이는 이유를 명확하게 설명하긴 어렵다."

-. 항응고제 치료가 글로벌 차원에서 어떻게 변화하고 있는가? 아시아인을 위한 항응고제 처방은 어떻게 달라져야 한다고 보는지?

"글로벌 데이터를 보면 약제에 따라 효능과 안전성에 차이는 있지만, 모든 신규 경구용 항응고제(NOAC)은 두개내 출혈의 발생률을 감소시켰으며, 이 결과는 인종에 상관 없이 일관되게 나타났다. 와파린의 가장 심각한 부작용인 두개내 출혈이 감소하는 것은 신규 경구용 항응고제를 통해 치료했을 때 받을 수 있는 가장 큰 혜택이다.

특히, 신규 경구용 항응고제(NOAC) 치료를 받은 아시아인 심방세동 환자의 경우, 약제에 따라 효능과 안전성에 차이는 있지만, 아시아인에서 모든 NOAC은 특히 아시아인에게 치명적인 두개 내 출혈 발생률을 와파린에 비하여 의미 있게 줄였다. 이는 아시아인 심방세동 환자들이 신규 경구용 항응고제(NOAC)을 통해 받을 수 있는 치료상의 혜택이 비아시아인 환자에 비해 휠씬 크다는 점에서 상당히 고무적이다. 아시아인 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 대한 연구를 집중해온 연구자의 관점에서 보면 신규 경구용 항응고제(NOAC)의 가장 큰 장점은 두개내 출혈을 줄여주는 감소 폭이 아시아인 환자에서 두드러진다는 점이다. 와파린 사용으로 나타나는 두개내 출혈로 인한 사망률은 서구인은 50% 정도라면 아시아인은 60% 정도로 높고, NOAC은 이에 대한 위험을 크게 줄여준다."

-. 아시아 지역의 뇌졸중 예방에 대한 전문가로서 아시아 심방세동 환자에게 최고의
 신규 경구용 항응고제(NOAC)에 대한 견해는 어떠한가?

"아시아인 심방세동 환자에 있어 뇌졸중 예방의 최적의 신규 경구용 항응고제에 대한 의견을 말씀 드리면, 뇌졸중 및 전신색전증 감소 효과와 두개내 출혈 및 주요 출혈 감소의 안전성을 고려해야 한다고 강조하고 싶다. 이런 측면에서 보면 아시아인 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증 감소 효과에서 우월성을 입증하고 두개내 출혈 및 주요 출혈 감소의 안전성에서도 우수한 효과를 보인 프라닥사 150mg 처방을 가장 우선시 고려해야 한다고 생각한다. 

아시아인에게서 항응고제 선택으로 두번째로 고려할 수 있는 대상은 프라닥사 110mg과 엘리퀴스이다. 이는 두 약제의 아시아인 결과에서 주요 출혈 및 두개내 출혈을 와파린 대비하여 우월하게 감소시켜주었기 때문이다.

위의 내용은 전향적 분석이 아닌 사후 분석 결과이고, 제품 간의 head to head를 통한 직접 비교가 아니라는 한계가 있다. 그러나, 신규 경구용 항응고제들의 주요 임상인 RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE 및 ENGAGE 하위 분석결과를 종합해 보는 것도 의미가 있다. 와파린과 플라시보 대비 분석대상이 2,900명이었던 것에 비해 와파린과 주요 NOAC의 대규모 임상 결과를 모두 모아 비교한 데이터는 72,000명을 대상으로 진행된 대규모 연구였다는 점과 각 신규 경구용 항응고제와 와파린을 비교한 연구 결과를 가지고 있기 때문에 각 제제 간의 간접 비교도 임상적으로 의미가 있다고 생각한다.

아시아인 데이터가 공식적으로 출판된 것은 프라닥사 임상인 RE-LY가 유일하다. (자렐토와 엘리퀴스는 학회 POSTER와 ORAL PRESENTATION을 통해 발표함) 자렐토는 아시아인, 글로벌 모두 와파린 대비 일차 효능 및 안전성 평가 변수인 뇌졸중 및 전신 색전증의 감소와 대출혈 감소에 있어서 우월성을 입증하지 못했지만 두개내 출혈은 와파린 대비 크게 줄여준다. 그러나 주요출혈, 뇌졸중 감소, 두개내 출혈 감소 등을 모두 고려했을 때, 모든 면에서 우월한 데이터를 가지고 있는 치료제(프라닥사)를 선택하는 것이 좋지 않을까 한다.

제제 간의 선택이 어떻게 되었던 확실한 점은 NOAC은 안전하고, 효과적이며, 편리한 약제라고 할 수 있다. 특히 아시아인에게 NOAC은 신이 내린 선물이라 말하고 싶다."

-. 프라닥사 RE-LY 임상에서 나타나는 비아시아인과 아시아인에 있어서의 차이에 대해 좀더 구체적으로 설명해 달라.

"아시아인과 비아시아인 심방세동 환자를 모두 포함한 RE-LY 전체 결과를 보면, 와파린 대비 프라닥사 150mg이 뇌졸중 및 전신색전증 감소에서 우월성을 입증했고 주요출혈에 있어서 비열등성을 입증했다. 프라닥사 110mg은 뇌졸중 및 전신색전증 감소에 있어 와파린 대비 비열등성을 입증, 주요출혈은 우월성을 입증했다.

그러나 아시아인 심방세동 환자를 대상으로 한 RE-LY 하위 분석 결과를 보면, 프라닥사 150mg과 110mg 모두에서 와파린 대비 우월한 두개내 출혈 예방 효과가 나타났으며, 대출혈 위험 역시 두 용량 모두 와파린 대비 현저히 낮게 나타났다는 점에서 상당히 주목할 만 하다.

프라닥사 RE-LY 연구에 참여한 아시아인 약 2,700여명을 하위 분석해 보았을 때 프라닥사 110mg와 150mg 모두에서 주요 출혈, 두개내 출혈 및 전체 출혈 모두에서 출혈 위험이 와파린의 절반 정도로 떨어지는 것으로 나타났다. 또한, 아시아인에게서는 프라닥사 150mg은 연구의 일차 평가 변수인 뇌졸중 및 전신색전증 감소와 대출혈 감소 효과 모두가 와파린 대비 우월하게 나타났다. 정확하게 어떤 기전 때문인지는 알 수 없지만 프라닥사 150mg은 우월한 뇌졸중 예방 효과와 와파린 대비 현저하게 낮은 출혈 위험을 보였다.

이는 효과를 나타내는 NNT(Number Needed to Treat) 지수와 안전성을 나타내는 NNH(Number Needed to Harm) 지수를 통해서도 알 수 있다. 아시아인에게서 와파린을 치료했을 경우 위약(플라시보)군에 대비하여 NNT가 75명, NNH가 91명이 나온다. 그런데 프라닥사 110mg을 사용할 경우 NNT가 53명, NNH가 435명으로 변화한다. 프라닥사 150mg의 경우 NNT가 33명 NNH가 222명으로 변화했다. 즉 프라닥사 치료 시 일관적으로 NNT는 줄어들고 NNH는 높아지는 것을 알 수 있다. 결론적으로, 아시아인 심방세동 환자에게는 프라닥사 150mg과 110mg 모두 치료 효과와 안전성이 매우 우수하다는 것을 알 수 있다."

-. 프라닥사는 150mg과 110mg 두 용량이 있다. 환자별로 용량에 차이를 두고 처방할
때 어떤 점을 고려해야 하는가?

"프라닥사 처방시 용량을 결정할 때 가장 우선시 고려되는 것은 연령이다. 유럽에서는 80세 이상에게는 프라닥사 110mg이 권장된다. 대만은 75세 기준이다. 연령 외에 신기능도 고려한다. 크레아티닌 청소율이 30이상 50미만인 경우 프라닥사 저용량 110mg을 권장한다. 아시아아인에 있어서 프라닥사 150mg과 110mg을 사용 할 때 출혈위험이 크게 차이가 나지 않는다. 다만 비아시아인을 포함해 일반적으로 보면 프라닥사 150mg이 출혈 위험이 조금 더 높을 것으로 예상한다." 

-. 엘리퀴스도 사망률이나 뇌졸중 감소에 있어서는 우월성을 입증한 것으로 알고 있다. 아시아인에 있어서 프라닥사, 엘리퀴스 두 개 제제를 비교 설명 부탁 드린다.

"뇌졸중 및 전신색전증 감소 부분에서 보면 아시아인 하위 분석 결과, 프라닥사 150mg만이 유일하게 뇌졸중 및 전신색전증 감소 부분에 있어 와파린 대비 우월성을 입증했다. 엘리퀴스도 안전성에 있어서 좋은 결과가 나타나고 있지만 작년에 엘리퀴스의 아시아인 하위 분석 결과를 보면 와파린에 대비하여 뇌졸중 및 전신색전증 감소에 대한 p-value값이 0.05보다 더 크게 나와 신뢰구간 값이 확보되지 못했다. 이것이 본인이 환자들에게 프라닥사 150mg을 안심하고 자주 처방하는 이유이다.

전체 사망률(total mortality)를 살펴보자. 통계적으로 엘리퀴스가 전체 사망률을 유의미하게 줄인 것은 맞다. 그런데, 엘리퀴스의 전체사망률 감소 p-value값은 0.047이고 프라닥사 전체 사망률 p-value값은 0.051로 나타났다. 통계학적으로 유의미하다는 기준이 p-value 0.05이기 때문에 프라닥사의 전체사망률 데이터가 통계적으로 유의미하지 않게 나타났으나 엘리퀴스와 프라닥사의 전체 사망률 값을 비교해보면 프라닥사 150mg은 와파린 대비하여 상대 위험 감소도가 12%였고 엘리퀴스는 11%였다. 프라닥사와 엘리퀴스의 P-value는 유사했고 실제 사망률 감소는 비록 head to head 비교가 아니어서 제한은 있으나 오히려 프라닥사가 더 컸다."

-. 아시아 환자에 있어서 가장 이상적인 INR 수치는 어느 정도라고 보시는지?

"아시아에서 가장 이상적인 INR값 검증을 위한 대규모 연구가 없기 때문에 명확하게 기준 수치를 말씀 드리기는 어렵다. 일반적으로 치료가 잘 되고 있다는 기준이 되는 INR값은 2~3을 말한다. 그러나, 아시아 환자 중 INR 값이 1.9라고 하더라도 뇌졸중이 발생하는 환자가 있다. 개인적으로는 INR값이 2.4-2.5정도로 유지되어야 이상적이라고 생각한다. 일본의 경우 고령층에게 있어서 INR값이 1.6-2.6사이를 유지하는 것이 이상적이라고 본다.

와파린을 사용하는 아시아인에게서 뇌졸중 위험이 70%까지 증가했다는 보고가 있다. 이것이 바로 와파린 치료의 대가다. 와파린은 이제 잊어야 한다고 본다."

-. 한국에서는 와파린 사용할 수 없을 경우에만 NOAC을 사용할 수 있도록 급여기준에 제한이 있다. 대만의 급여기준은 어떤지?

"대만에서 NOAC 사용할 수 없는 환자 기준은 다음과 같은 경우이다. ▲류마틱 승모판 협착증환자, ▲기계판막이식 환자의 경우, ▲신기능이 3~5단계인 경우이다. 대만은 NOAC을 사용할 수 있는 환자에 대해서는 관대한 편이다. 연령이 75세 이상인 경우, 뇌졸중 경험여부 상관없이, 박출계수(Ejection fraction)에 관계없이, NOAC을 사용할 수 있다.

대만에서는 NOAC 보험급여와 관련해 정부와 제약사간 위험분담제를 통해 초기년도에 특정규모 이상으로 처방 금액이 발생하면 차액에 대해서 제약사가 정부에 환급해주고 있다. 중요한 것은 최근에 출판된 약물 경제성 평가 논문에 의하면 대만에서 프라닥사는 와파린 대비하여 더 약물 경제적 측면에서도 나은 것으로 나타났다는 점이다."

-. 대만에서 NOAC 처방이 증가했다고 했는데, 짧은 기간이긴 하지만 진료현장에는
어떤 변화가 일어나고 있는지 궁금하다.

"신규 경구용 항응고제(NOAC)이 도입되어 사용한지 2년 밖에 되지 않아 구체적 결과가 축적되지 않았지만, 대만에서 NOAC 치료 효능을 보기 위한 등록(Registration)이 진행되고 있다. 본인이 몸 담고 있는 병원을 봤을 때, 심방세동 환자 치료에 있어 오랫동안 와파린을 사용해왔던 연배 있는 교수들 사이에서도 NOAC 을 처방하는 사례가 점점 증가하는 것으로 나타나고 있다.

-. 얼마 전 미국신경과학회 가이드라인을 보면 두개내 출혈의 위험이 높으면
와파린에 앞서 NOAC처방을 우선 권고하라는 것으로 알고 있다. 아시아 가이드라인은 어떨 것으로 예상되는가?

"심방세동 환자의 뇌졸중 치료에 대한 처방 가이드라인에 있어 와파린 처방 부분이 여전히 포함되어 있지만 이것은 미국의 가이드라인이라는 점을 말씀 드리고자 한다. 만약 미국의 전문가들이 아시아인을 대상으로 한 하위 분석 결과를 면밀히 보고 아시아인을 위한 가이드라인을 만들었다면 와파린이 제외되지 않았을까 생각한다. 계속 말씀 드리지만, 아시아인 심방세동 환자들은 와파린 복용 시 두개내 출혈이 매우 높게 나타난다. 신규 경구용 항응고제 대비 뇌졸중 예방 효과는 적고, 두개내 출혈 위험은 높은 와파린을 계속 처방하는 것은 치료 상에 큰 의미는 없는 듯 하다. 

얼마 전 심방세동과 관련해 아시아태평양지역의 가이드라인을 만들어보자는 회의가 아시아태평양 심장부정맥학회(Asia Pacific Heart Rhythm Society)에서 있었다. 회의가 열렸을 때만 해도 아시아인들에 대한 하위연구 데이터가 많지 않았다. 지금은 신규 경구용 항응고제 모두가 대규모 임상 결과를 발표했으니 아시아인에 대한 하위분석결과들을 종합하면 아시아태평양 지역의 치료 가이드라인에서 와파린이 설 자리는 없을 것이라고 본다. 아시아인에 대해서 다시 한 번 신규 경구용 항응고제(NOAC)의 치료 상의 혜택은 아무리 강조해도 지나치지 않는다고 생각한다."

-. 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 아스피린 효과에 대한 견해는?

"일본에서 진행된 아스피린 임상 결과를 보면, 아스피린이 플라시보 대비 효과 크게 없는 것으로 나타났다. 또한, 메타분석에서도 효과가 크게 없는 것으로 나타났다. 아스피린은 와파린 복용 시 필요한 INR 값을 모니터링 하기 어려운 경우에 복용했다. 그러나 NOAC은 모니터링을 할 필요가 없기 때문에 아스피린 사용은 줄어들 것으로 생각한다."