ACOX1 조절, 신경퇴행성 질환서 새로운 마커로 등장

결핍 시 VLCFA 축적 증가, 과다 시 ROS 증가해 신경퇴행 발생

신경퇴행성 희귀질환인 부신백질이영양증(X-ALD)을 치료할 새로운 바이오마커로 ‘ACOX1’ 효소가 나타나 주목됐다.

베일러 약학대(Baylor College of Medicine) 정형록 교수는 8일 생명공학정책연구센터 웨비나를 통해 ‘지방대사 불균형에 의한 신경퇴행 기전 연구’에 대해 이 같이 설명했다.

정 교수는 “희귀질환 미진단 환자 중 시퀀싱 결과 표현형(phenotype) 중 ‘ACOX1’ 돌연변이가 나타난 두 환자를 연구하기 시작했다”며 “유전자를 변형한 초파리를 통해 ACOX1의 결핍과 과다 발현 시 모두 신경퇴행 증상이 나타났다”고 말했다.

 

ACOX1은 퍼옥시좀(peroxisome)의 체내 긴사슬 지방산(VLCFA)의 대사과정 중 첫 번째로 일어나는 대사에 관여하는 효소이다. VLCFA의 축적은 부신백질이영양증 발병의 원인으로 꼽힌다.

정 교수에 따르면 ACOX1 결핍 시 교세포(glia)에 VLCFA가 축적돼 축삭과 아교가 사멸되면서 신경퇴행(Neurodegeneration)이 일어난다. 반면 미진단 환자로부터 얻은 연구에서는 ACOX1의 기능을 활성화시키는 ACOX1 N237S variant를 발견했고 이는 VLCFA의 과다분해로 인한 활성산소(ROS)가 과다하게 발생했다. 

이렇게 교세포에 축적된 ROS는 결국 결핍 시 증상과 같이 아교와 축삭 사멸을 일으키면서 신경퇴행이 일어나게 된다. 연구팀은 초파리, 쥐, 환자의 신경을 분석함으로써 이를 증명했다.

연구팀은 유전자를 교정해 ACOX1를 결핍시킨 초파리는 60일 이내 사망하고 운동 기능 또한 15일 이후부터 급격히 망가졌다. 또한 부신백질이영양증의 증상인 실명도 나타났다.

이에 인체에서 채취한 ACOX1를 투여하자 생존률, 운동 기능이 연장되고 시력 또한 돌아오는 것으로 확인됐다.

정 교수는 “다만 ACOX1 결핍과 ACOX1 과다 시 나타나는 증상이 조금 달랐다. 이는 각 기전에 따른 특성화된 치료가 필요하다”고 언급했다.

정 교수에 따르며 ACOX1 결핍 시에는 신경 염증 반응이 일어나고 유전적이며 어린 나이에 일찍 사망하는 것으로 나타났다. 주요 문제는 VLCFA의 축적이었다. 반면 ACOX1 과다 시에는 유전성과 관련 없고 청소년기에 발병했다. 또한 VLCFA에는 문제가 없었다. 

그는 “VLCFA 축적 시 일어나는 신경염증, 신경퇴행의 원인에 대해서도 계속 연구 중이다. 또한 VLCFA가 다발성 신경종에도 영향을 끼친다는 것을 알아내 이를 토대로 새로운 바이오마커로 적용할 수 있을지 연구하고 있다”고 전했다.

덧붙여 “인간에게 적용했을 때도 같은 치료효과가 있어 신경퇴행성 희귀질환의 새로운 바이오마커 될 것”이라고 판단했다.