국내외 아토피피부염 치료제 개발 열기 ‘후끈’

3월 허가 획득한 ‘듀피젠트’부터 임상 2상, 후보 물질까지 다양

국내외 제약사들의 아토피피부염 신약 개발 열기가 뜨겁다. 2023년경에는 아토피피부염 치료제의 세계 시장 규모가 약 6조 원 규모로 추산될 만큼 학계 및 제약계에서도 이 추세는 계속해 이어질 것으로 보고 있다.

현재 사용되는 치료제는 국소 치료제와 전신 치료제로 나눌 수 있다. 국소 치료제는 현재 칼시뉴린 저해제 등이 사용되고 있지만, 효과가 불충분한 환자를 위한 다음 단계의 치료제는 없는 실정이다.

전신 치료제는 중증 환자와 악화기(flare)에서는 제한적으로 사용될 수밖에 없는 단점이 있다. 현재까지 유일하게 허가받은 전신 치료제로 코르티코스테로이드(TCS)가 있지만, 전신 사용은 일반적으로 피하도록 권고되며, 사용을 중단하면 흔하게 재발하기도 한다.

이에 아토피피부염 신약 중 사노피의 듀피젠트(성분명: 두필루맙)가 3월 30일 국내 허가를 획득하며 그간의 미충족 수요를 반영해 새 치료 선택지를 더했다.

듀피젠트는 현재는 중증-중등도 성인 아토피피부염에만 허가가 돼 있지만, 궁극적으로는 2형 면역질환에 대한 미충족 수요 해결을 목표로 한다. 아토피뿐만 아니라 현재 천식, 비용종, 호산구성 식도염 등에서 임상 2·3상을 진행 중이다.

듀피젠트의 의의는 아토피피부염에서 나온 첫 표적 전신치료제이자, 첫 생물학적 제제라는 점이다. 듀피젠트는 항-IL 4α 수용체 단클론항체로, 원인물질인 IL-4와 IL-13이 세포내 신호전달을 통해 염증물질을 생성하는 것을 유전자 수준에서 저해시킨다.

대규모 3상 임상시험인 SOLO 연구 결과에 따르면, 듀피젠트를 단독 투여한 경우 16주 시점에서 병변의 크기 및 중등도가 75% 이상 감소한 환자 비율(EASI-75)은 약 2명 중 1명(48%)에 달했다. CHRONOS 연구에서는 듀피젠트와 TCS를 병용 투여한 52주시점에서 환자의 65%에게서 EASI-75가 나타났다.

듀피젠트는 기존 면역억제제로 치료가 어려웠던 환자들에게서도 효과를 나타냈다. 대표적인 면역억제제인 사이클로스포린에 충분한 반응을 보이지 않거나 사이클로스포린이 권고되지 않는 중증 성인 아토피피부염 환자들을 대상으로 한 임상에서 3명 중 2명(63%)의 환자가 듀피젠트와 TCS를 병용 투여한 16주 시점에서 EASI-75상 유의한 개선을 보였다.

또 다른 글로벌제약사인 애브비는 JAK1의 작용을 선택적으로 억제하는 기전을 통해 중등도에서 중증의 아토피성 피부염을 치료하는 ‘우파다시티닙’을 한창 개발 중에 있다.

우파다시티닙은 휴미라(성분명: 아달리무맙)를 개발한 면역 질환 치료제의 명가 애브비가 공들여 개발하고 있다는 점에서 관심을 모은다. 아직까지 포스트 휴미라가 없는 상황에서 우파다시티닙이 그 명맥을 이어갈지도 주목되는 부분이다.

우파다시티닙 또한 다양한 면역 매개 질환에서의 잠재력이 지속 평가되고 있다. 현재 건선 관절염에서 우파다시티닙 제3상 임상 시험이 진행 중이며, 크론병, 궤양성 대장염, 강직척추염에 대한 연구도 진행되고 있다.

우파다시티닙의 중증 아토피피부염 관련 임상 연구는 그간 해외 학회 등을 통해 꾸준히 발표돼 왔다. 2017년 9월 발표된 제2b상 임상 연구에서는 1차 유효성 평가 변수인 16주차에 위약군과 대비해 습진 중증도 평가 지수(EASI) 평균 비율을 유의하게 변화시켜 올해 초 FDA 혁신 치료제로 지정되기도 했다.

올해 초에는 ‘2018 미국 피부과학회 연례회의’에서 앞선 연구와 같은 제2b상 용량-범위 연구의 새 결과를 발표했다. 여러 용량(1일 1회, 30/15/7.5mg)으로 우파다시티닙을 투여한 결과, 아토피성 피부염의 주요 증상을 유의하게 감소시켰다는 내용이다. 개선된 증상에는 치료 1주 후 가려움증 감소와 2주 후 피부 병변 범위 및 중증도 개선 등이 있었다.

전임상 단계지만 국내 제약사도 아토피피부염 신약 개발을 진행중이다. JW중외제약은 지난 10일 아토피 피부염 치료제로 개발하고 있는 ‘JW1601’의 유도체에 대한 전임상 결과가 의약화학분야 저널인 ‘Journal of Medicinal Chemistry’ 온라인판에 등재됐다고 밝혔다.

JW1601은 C&C신약연구소가 지난해 5월 JW중외제약에 기술이전한 유도체다. 연구 결과에 따르면 JW1601 유도체는 히스타민 H4 수용체에 선택적으로 작용해 아토피 피부염을 유발하는 면역세포의 활성과 이동을 차단하고, 가려움증을 일으키는 히스타민의 신호전달을 억제하는 혁신신약 후보물질이다.

고무적인 부분은 JW1601은 항염증 위주였던 기존 치료제와는 달리 아토피 피부염으로 인한 가려움증과 염증을 동시에 억제한다는 것이다.

특히 타 제약사가 개발하고 있는 히스타민 H4 수용체를 억제하는 기존의 신약 후보물질은 약효의 한계와 독성의 문제가 있었던 반면, JW1601 유도체는 대사 안정성과 용해도를 개선해 우수한 효능과 높은 안전성을 나타냈다.

JW중외제약은 JW1601에 대해 올해 내 임상 1상 개시를 목표로 FDA IND 수준의 비임상시험과 임상 약물 생산 연구를 추진하고 있다고 밝혔다.

대한피부과학회 서성준 회장(중앙대학교병원 피부과 교수)은 “그간 중등도-중증 아토피피부염 환자들이 지속적으로 사용할 수 있는 치료제에 대한 요구가 매우 높았는데 이번 치료제들의 개발로 인해 치료 옵션이 다양해질 것”이라고 설명했다.