RA 최신 치료제가 ‘JAK 억제제’가 되기까지

MTX 이후 2차 치료로 권고…하루 한 알 경구 복용으로 순응도 높여

류마티스 질환은 최근 수 년 간 무수히 많은 질병군 중 가장 많이 발전한 분야라고 해도 과언이 아니다. 대표적인 류마티스 질환인 ‘류마티스 관절염(RA)’ 치료제 역시 변화에 변화를 거듭하며 이제는 무조건적인 치료법으로 MTX만을 쓰지는 않게 됐다.

류마티스 관절염이 진단되면 진료 현장에서는 1차 치료로 대부분 MTX를 사용한다. MTX의 장점은 저렴한데다 오랜 역사를 지닌 만큼 동종 치료제 시장에서 가장 많은 연구 결과를 보유하고 있다는 점이다.

따라서 임상의들은 MTX을 3개월 간 투여한 후 유의한 증상 개선이 있다면 치료법을 그대로 유지하고, 개선된 부분이 없다면 JAK 억제제나 생물학적 제제들의 추가 또는 변경을 고려하게 된다.

어느새 표준화된 이 같은 치료법들은 국제 가이드라인에서도 잘 나타난다. 유럽류마티스학회(EULAR)의 ‘2016 류마티스 관절염 관리 지침’에 따르면 MTX 치료 금기 환자를 제외한 환자는 1차 치료로 MTX를 처방한 후, 치료에 실패할 경우 생물학적제제나 JAK 억제제를 투여할 것을 권고하고 있다. 2차 치료에도 실패한다면 타 생물학적제제나 JAK 억제제를 사용하도록 했다.

그동안 류마티스 관절염 치료제는 변화에 변화를 거듭했다. 먼 과거 아스피린을 시작으로 2005년 이후 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-17(IL-17), 케모카인 차단제, 신호 전달물질 차단제, 2세대 항TNF 제제 등이 개발됐다. 이어 최근 경구용 JAK/BTK 제제가 개발된 것.

JAK 단백질은 류마티스 관절염 발병에 관여하는 염증성 사이토카인 세포 내 단백질로 류마티스 관절염과 밀접한 관련이 있는 전염증성 사이토카인의 신호를 전달하는 역할을 한다. 이 과정에서 세포 내 신호 전달을 억제해 염증성 사이토카인의 생성을 동시에 차단하는 역할을 JAK 억제제가 한다.

현재 개발된 TNF 억제제로는 인플릭시맙, 에타너셉트, 아달리무맙, 골리무맙 등이 있으며, 인터루킨-6(IL-6) 수용체는 토실리주맙 등이 있다. JAK 억제제로는 토파시티닙(상품명: 젤잔즈), 바리시티닙(상품명: 올루미언트) 등이 개발돼있다.

JAK 억제제는 JAK 1, 2, 3을 억제하는 작용을 한다. JAK1 및 JAK2 신호전달의 억제는 류마티스 관절염과 관련된 많은 사이토카인 경로를 저해하며 면역 세포의 염증·활성화·증식을 감소시킨다. JAK3은 1개의 사이토카인 수용체에 상관성을 가진다.

JAK 억제제 중 가장 최근 국내 허가를 받은 올루미언트는 JAK1와 JAK2를 억제한다. JAK1과 3을 억제하는 또다른 JAK 억제제인 젤잔즈와의 차이를 확인할 수 있는 부분이다.

올루미언트는 MTX, 아달리무맙(상품명: 휴미라)과 직접 비교를 하는 방법으로 두 약제와 정면 승부하겠다는 도전장을 냈다. 실험은 MTX 투여를 지속하는 위약군과 올루미언트 투여군, 휴미라 투여군으로 나뉘어 진행됐다. 실험 24주 후 위약군에게는 치료 변화를 알리지 않고 올루미언트 투여군으로 전환시켰다.

실험 결과 12주차 ACR 20에 도달한 환자 비율은 각 그룹별로 유의하게 달랐다. 위약군(올루미언트+MTX)은 40%, 올루미언트군은 70%, 휴미라군은 61%로 각각 나타난 것. ACR 20은 초기 압통 관절 수와 부어있는 관절 수가 베이스라인 대비 20% 이상 호전되며 기타 통증, 기능 평가들에서 20% 이상 호전된 것을 의미한다.

환자성과보고와 관련해서는 실험 52주째에 올루미언트군이 -36.1, 휴미라군이 -30.3으로 올루미언트군에서 류마티스 관절염 환자들의 통증 개선 효과가 더 뛰어난 것으로 나타났다.

또 고무적인 것은 경구제 중에서도 올루미언트는 1일 1회 복용이라는 점이다. 1일 2회 복용하는 젤잔즈에 비하면 큰 이점이다.

이상헌 교수(건국대학교 류마티스내과)는 “한국에서 류마티스 관절염의 유병율은 1.1% 정도에 불과하지만, 전신적인 염증 질환이기 때문에 심뇌혈관 질환 등이 발생해 사망에 이를 수 있다”며 “지난 10년간 타겟티드(Targeted) 치료와 항체 치료제를 넘어 끝없는 발전을 이룩한 것은 상당히 고무적”이라고 전했다.