KIT 박한진박사,줄기세포 이용 간독성평가 세포모델 제시

줄기세포의 독성평가 적용 가능성 및 한계점 확인

안전성평가연구소(KIT, 소장 정문구)가 간독성연구에 있어 기존의 동물실험을 대체할 수 있는 줄기세포 기술의 한계 및 적용가능성을 규명, 인체 간독성 평가와 예측에 획기적인 성과를 가져올 것으로 보인다.

안전성평가연구소 예측모델연구센터 박한진 박사를 비롯한 연구진은 환자유래 역분화 줄기세포를 이용한 질병모델 확립과 줄기세포 기반 독성 및 약효시험 원천기술을 연구한 논문을 최근 ‘네이처’의 자매지인 ‘사이언티픽 리포트’를 통해 발표했다.

연구진에 따르면 지금까지 간독성 연구는 주로 동물실험을 이용하여 평가해 왔으나 실험동물과 인간 간의 종간 상이성으로 인해 인체의 독성예측에 많은 한계를 보여 왔다. 이에 따라 인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포를 활용해 왔지만, 낮은 약물대사에 관련된 단백질의 발현과 활성의 문제점이 있어 이를 극복하고자 연구를 진행했다.

연구진은 인간 줄기세포 유래 간세포에서 억제된 약물대사에 관련된 효소 및 단백질들의 발현을 조절하는 기전을 이해하기 위하여 약물대사효소 발현을 조절하는 주요 전사인자의 작용기전을 분석했다.

이 중, CAR(Constitutive androstane receptor), PXR(pregnane x receptor) 및 AHR(Aryl hydrocarbon receptor)은 약물대사효소 발현을 조절하는 가장 잘 알려진 전사인자로 이들 전사인자의 발현 및 기능을 분석했다. 그 결과, 인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포에서 CAR 및 PXR은 인간 간조직(혹은 인간 일차간세포)에 비해 발현이 상당히 억제되어 있으며, 이들에 의해 조절되는 약물대사효소의 발현이 상당히 저해되어 있음을 확인했다. 인간 줄기세포 유래 간세포에서 CAR 및 PXR의 발현억제는 이들 유전자의 발현조절 부위의 DNA 메틸화가 원인임을 연구를 통해 확인했다.
 
이에 반해, AHR은 인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포에서 대조군과 유사 혹은 증가된 발현양상을 보였고, 다양한 리간드(ligand)의 센서 역할을 수행함과 동시에 관련 약물대사효소의 발현을 조절하는 본질적인 기능을 수행하고 있음을 확인했다.

이러한 결과는 인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포가 AHR 신호전달체계를 활성화하여 독성을 유발하는 약물이나 화합물의 스크리닝 및 AHR 표적 치료제의 개발에 유용한 세포모델로 사용될 수 있음을 제시한 것이다.

연구에 참여한 박한진 박사는 “인간 전분화능 줄기세포 유래 간세포의 약물대사 기능을 개선하여 인체 간독성 평가 및 예측에 유용한 세포모델을 개발하는데 중요한 단서를 제공하게 될 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 미래창조과학부에서 추진하는 원천기술개발사업(바이오·의료기술개발사업)으로 수행되었다.

CAR(Constitutive androstane receptor) / PXR(Pregnane x receptor) /  AHR(Aryl hydrocarbon receptor)은 약물의 대사효소 유도를 조절하는 주요 전사조절인자다.