▲ 허숙진 <식약청 생물진단제제팀장>

서  론

1) 개요

바이오칩(Biochip)은 생물에서 유래된 DNA, 단백질 또는 그 외의 리간드를 고체(금속, 유리, 플라스틱 등)표면에 고밀도로 집적화하고 조합하여 마이크로어레이화 시킨 칩을 말하며 이들 표면물질들과 특이적으로 상호작용하는 생체분자들의 존재, 기능 및 역할들을 다양한 분석방법을 이용하여 대량으로 신속하게 분석하여 유전자 발현 및 결합 또는 단백질 분포 등의 생물학적 정보를 얻거나 생화학적 공정 및 반응 속도 또는 정보 처리 속도를 높일 수 있는도구나 장치까지를 합하여 바이오칩 시스탬이라고 말한다.

2) 바이오칩의 정의 및 분류

바이오칩은 사용되는 생체물질의 용도, 시스템화 정도 등에 따라 크게 마이크로어레이칩 (Microarray chip)과 랩온어칩(Lab-on-a-chip, LOC) 또는 마이크로플루이딕스칩 (Microfuidics chip)으로 나뉜다. 때로는 랩온어칩과 마이크로플루이딕스칩을 구분하기도 하나, 마이크로플루이딕스는 랩온어칩 기술에 포함시키는 것이 일반적 해이다.

마이크로어레이칩은 대상 유전자나 단백질을 감지하기 위하여 프루브라 불리는 수 천 혹은 수 만개 이상의 DNA나 단백질과 같은 생물 분자를 어레이 형태로 칩에 배열, 부착시켜 만든다. 생물분자가 부착된 칩에 분석 대상물질을 처리하여 그 결합양식을 분석 할 수 있는 바이오칩으로서 부착하는 생물분자에 따라 대표적인 DNA칩, 단백질칩, 그 밖에 세포칩, glycochip 등을 들 수 있다. 랩온어칩은 MEMS(Micro Electro Mechaninal Systems)기술을 이용하여 칩 위에 미세유체 채널(Microfluidic channels)을 만들어, 생물 및 화학시료의 분리 및 정제, 혼합, 반응, 세척, 검출 등 다양한 작업을 하나의 칩 위에서 할 수 있게 만든 것이다.

그 결과 칩 하나가 하나의 실험실 형태가 된다는 의미에서 랩온어칩이라 명명한다. 랩온어칩은 다양한 샘플을 아주 적은 양만으로 연속적으로 분석할 수 있는 방법을 제공하여 고속 처리 분석을 가능하게 할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 바이오칩에 대한 분류를 테이블화하면 표 1과 같다.

표 1.  바이오칩의 분류

연구개발동향

현재의학에서 미래의학으로 탈바꿈하기 위해서는 특정질병에 대한 분자적 수준에서의 적절한 표지를 선정해야 한다. 이를 위하여 기존에 주로 사용되던 단백질뿐만 아니라 DNA 와 RNA와 같은 핵산에 기반을 둔 진단법 기술이 점점 확대되고 있다. 80년대 말부터 개발되기 시작한 DNA칩은 이러한 핵산진단법에 혁명적인 변화를 가져다주고 있다.

이러한 분자진단법은 기존의 체외진단 시장에 비해 급격하게 성장하고 있으며 기존 체외진단법의 상당 부분을 대체할 것이라 예측되고 있다. 이는 기존의 체외진단법에 비해 저렴, 신속, 정확, 대량 자동분석이 가능해 지고 사용자 편이성이 개선되고 제공되는 정보가 질병에 특이적이면서 아직까지 얻을 수 없었던 다양한 환자 개개인의 특성과 질병에 대한 정보 제공이 가능하기 때문이며, 단기적으로는 새로운 분자진단에 따른 진단비용의 증가가 국민에게 부담이 될 수도 있지만 장기적으로는 정확한 예측을 통한 치료기간의 단축 및 맞춤적인 적정치료법의 선택 등으로 인해 의료비의 절감과 노동력 복귀 기간의 단축에 따른 사회 전체적인 비용이 절감된다는 강력한 동기가 있기 때문이다.

DNA 칩은 이미 연구개발 부문에 있어서는 다양하게 이용되고 있는데 유전자 발현의 변화를 조사하는 기본적인 연구를 넘어 유전자 발현패턴의 변화를 통해 질병의 표지를 찾거나 신약개발의 표적 발굴, 신약후보물질의 약효/효과분석, 독성예측, 유전형 분석 등 다양한 분야에 이용되고 있다. 실제진단용으로 출시된 제품은 없으나 DNA 칩의 선도기업 중 하나인 Affymetrix와 Roche가 공동으로 약물대사에 중요한 역할을 하는 유전자에 대한 유전형 분석 칩으로 FDA에서 허가를 1년 이내에 얻으리라고 전망되며 발매허가가 난 이후에는 다양한 제품이 진단시장에 나오리라 예측된다.

또한 두 회사는 백혈병을 포함한 여러 암 질환에 대한 진단 칩을 2006년 이후에 개발 완료하겠다는 의지를 표명하고 있다. 현재까지는 미국이 선두국가의 위치를 계속 유지하고 있으며 특허, 제품의 종류와 시장점율 등에서 독보적인 지위를 차지하고 있다. 특히 특허의 경우 모든 국가의 특허를 다 합쳐도 미국의 10% 정도에 머물고 있어서 미국에 대한 기술 종속이 심한 상황이다. 단백질 칩 시스템은 수십~수만 개의 단백질을 1개의 슬라이드 글라스 위에 고정시킨 후 단백질 상호작용을 동시에 분석하는 기술이다. 생명과학, 분석과학, 광물리학, 전산학, 공학, 전자 등 다양한 분야 기술이 조합된 기술복합체로 단백질 칩을 구성하는 핵심기술은 단백질 칩 제작기술, 단백질 칩 분석기술, 단백질 칩의 응용기술 등으로 나눌 수 있다.

국내의 학계, 연구계 및 산업계를 중심으로 단백질 원천 기술 확보를 위한 다양한 시도와 연구개발이 진행 중에 있으며 아직 외국과의 격차가 존재하나 우리만의 독자적인 기술 개발로 빠른 시일 내 극복할 구 있을 것으로 기대된다. 단백질 칩 분야 관련 수행 연구과제로서는 과학기술부의 차세대 성장 동력 기술개발사업(단백질칩 기술개발사업), 국무총리실의 한국생명공학 연구원기관 고유연구사업(초고속 단백질 칩 분석 시스템 개발), 산업자원부의 차세대신기술개발사업( protein/DNA Chip System 개발) 등이다.

국내주요연구자로서는 단백질 칩 개발은 KAIST, 프로테오젠, 다이아칩, 푸드바이오텍, 유진사이어스 등이며 분석은 주로 형광물질을 이용해 개발되며 회사로는 다이아 칩, 푸드바이오텍, 바디텍 등의 벤처기업에서 시도하고 있다. 단백질 칩 제작 기술은 다이아 칩, 바디텍, 프로테오젠 및 바이오메크사 등이다.

1) DNA 칩

가. 칩 제조기술 개발

칩 제조 기술은 기본적으로 검출기술과 서로 영향을 주고받는 기술로서 현재 주로 형광을 이용하고 있다. 1세대 기술인 Affymetrix 의 광식기술과 새로운 개념인 fiber optic 칩이나 MAS를 이용한 1.5세대 칩의 기술(photolithography에 비해 제조원가가 낮다)과 LOC(현재 micro PCR, capillary electrophoresis 등의 칩) 등이 개발되고 있다. 칩제조의 기술이 다양하게 시도되고 있고 좋은 결과들이 얻어지고 있으나 가장 큰 문제는 칩의 품질관리이다. In situ synthesis 에 의해 만들어진 칩은 올리고가 합성이 되었는지 확인하기 어렵고 이미 만들어진 핵산을 칩 상에 올리는 것은 정확한 양을 올리는 것이 가장 큰 문제가 된다. 품질관리를 위한 비파괴검사법의 확립과 품질관리 기준의 확립이 필요하다.

나. 검출기술

칩제조 기술보다 더욱 개발에 노력하고 있는 분야로서 기존의 형광을 위시한 광학적인 방법과 아울러 다양한 물리적, 전기화학적인 기술들이 시도되고 있다.

다. 칩 컨텐츠개발

소재개발
DNA cDNA, 올리고 RNA등이 이용되고 진단칩에는 올리고 DNA나 단백질과 결합하여 검출 가능한 변형된 RNA가 이용되리라 전망된다.

컨텐츠(마커)개발
임상분야와 칩 분야간의 공동연구가 필수적이며 연구개발의 초기단계에는 칩 자체의 제조와 신뢰성, 품질관리가 문제가 되었으나 최근에는 임상정보의 가공 및 처리, 표준화된 임상시료의 제공이 더욱 중요하게 인식되고 있다.

2)단백질 칩

가. 단백질 칩 제작기술 개발

단백질 칩 시스템은 크게 단백질 칩(protein array)과 칩 분석 장치로 구성되는데 연구 개발을 위해 다양한 연구 분야의 종합적인 연구를 통해서 개발이 가능하다. 생명공학, 유기화학, 표면화학, 재료공학 등 다양한 분야의 융합이 필요한 분야이며 단백질 고정화 기술에 따라 carboxymethyl-dextran 이용기술, 같은 특성을 갖는 단백질군을 결합할 수 있도록 표면특수처리하는 방법, polylysine 및 crown과 같은 불특정 단백질을 결합시키는 방법이 있다. 이 단백질칩에 고정화기술이 특히 중요한 이유는 단백질 상호작용의 효율을 높이고 단백질의 비 특이적(non-specific) 결합을 방지하는데 고정화가 매우 중요한 기술이기 때문이다.

나. 단백질 칩 분석기술 개발

분석방법이 단순하고 민감도가 높아 주로 이용되나 형광부착에 의해 생체고분자물질이나 단백질의 구조 변화를 유발 또는 활성을 잃을 수도 있는 형광분석방법과 형광분석의 단점 즉 단백질의 구조변화에 의해 활성을 잃어버리는 단점을 극복하기 위한 비표지 분석방법(surface-enhanced laser derorption/ionization 질량분석방법, surface plasmon resonance 분석방법, AFM분석방법) 등이 있다.

다.단백질 칩 응용기술

단백질의 순수 분리, 단백질 상호작용 분석, 단백질 특성, 신약물질의 초고속 스크리닝, 질병진다, 식품 및 환경 모니터링 등에 이용될 수 있다, 특히 랩온어칩 이나 마이크로플루이딕스칩을 이용한 단백질의 순수분리는 질량 분석 및 소량검출을 가능하게 할 것이다.

라. 랩온어칩(Lab-on-a-Chip)

현재 세계적으로 랩온어칩을 완전히 상용화한 예는 거의 찾아볼 수 없는 실정이다. BCC(Business Communication Co. Inc)와 같은 보수적인 시장조사기관의 경우 랩온어 칩 시장은 향후 몇 년 동안은 큰 변화가 없을 것으로 예측하고 있다. 연구는 주로 미국 과 유럽에서 이루어지고 있고, 아시아권에서는 소형화에 강한 일본에서조차도 이 분야에 대한 연구가 활성화되어 있지 않은 실정이다. 또한 Aclara Bioscience와 같이 랩온어칩 에 독창적인 기술을 바탕으로 설립된 회사가 최근 랩온어칩 개발을 포기하는 사례는 현 재의 랩온어칩 시장이 그다지 낙관적으로 보이지 않는다는 점을 시사해 준다. 그러나 향 후 MEMS 기술과 같은 기반기술의 발전과 프로테오믹스 분야에서의 응용정도에 따라 랩 온어칩이 가장 미래지향적인 기술이 되리라 보여 진다.

시장분석

1) 개요

바이오칩 산업은 자동화가 용이하고 대량 선별과 수많은 유전 정보의 해석을 단시간 내에 수행할 수 있다는 장점 때문에 현재 DNA칩 분야를 중심으로 급속히 성장하고 있다. 이는 DNA칩 분야에 있어서 가장 앞선 기술력을 보유하고 있는 것으로 평가되고 있는 Affymetrix와 Incyte Genomics, Hyseq 같은 많은 기업들이 다양한 종류의 DNA칩 기술 과 장치를 보유하고 있어 아직 기술력이 취약한 단백질칩이나 랩온어칩에 비해 시장 수요 가 보다 안정적이기 때문인 것으로 해석된다. 현재 단백질칩은 DNA칩과 비교하여 상대적으로 높은 제조원가와 기술적인 부분의 취약성 때문에 전체 바이오칩 규모에서 비교적 낮은 비중을 차지하고 있으나 향후 진단분야와 신약개발 분야에서 활용성이 기대되어 단백질칩의 성장 가장 클 것으로 기대되고 있으나 2007년까지의 예측 시에는 여전히 DNA칩이 70% 이상으로 전체 바이오칩의 대부분을 차지할 것으로 예상된다.

2) 시장규모

가. 전 세계 시장규모

바이오칩과 관련된 2002년 전 세계 시장 규모와 향후 2007년의 시장 예측 규모는 표 2 와 같다. 약 5억 달러의 전체 시장규모에서 DNA칩이 96%를 차지하고 있을 정도로 압도적인 비율을 차지하고 있다. 이에 배해 단백질칩은 3.5%에 불과하여 아직 시장에서 차지하는 비중이 미비하며 랩온어칩은 상용화된 수가 매우 적은 상황이다.
 

표 2. 바이오칩 시장 현황과 2007년까지의 예측($ Millions)

자료 : BCC, 2003

외국의 경우 기업마다 한 가지 이상의 특화된 기술을 이미 확보하였고, 시스템을 확보하면서 연구용역 서비스를 병행하고 있으나 국내업체의 경우 DNA칩, 단백질칩, 랩온어칩 등에 연구 분야나 시장이 특화되어 있지 못하다. 현재 바이오칩(DNA칩)의 국내 시장규모는 약 20여 억 원인 것으로 알려져 있으며 벤처기업을 중심으로 기술 확보에 노력 중에 있고 삼성종합기술원과 한국전자통신연구원(ETRI)에서 관련 연구, 개발을 진행 중인 것으로 알려져 있다.

국가 기술지도 기획단은 국내 바이오칩의 시장규모를 2010년에는 현재보다 100배 이상의 성장을 보일 것으로 기대하고 있다. 관련 시장의 성장에 많은 변화가 있을 가능성은 상존해 있다. 참고로 Frost & Sullivan의 World Biochip Market Report에 따르면 2000년도 랩온어칩 시장에서 Caliper가 약 2,000만 달러의 수입을 올려 50%의 시장점유율을 기록한 바 있으며, 그 뒤를 Aclara가 400만 달러로 10.0%, Orchid 역시 400만 달러로 10.0%의 시장 점유율을 차지하였다.

4. 결론

제한된 연구개발비와 부족한 전문가, 선진국에 비해 뒤늦은 연구개발의 시작, 원천기술의 부족 등은 분명 우리나라에게는 약점이 되지만, 우수한 임상연구진과 집중된 연구투자, 한국인의 인종적 특이성에 기반을 둔 컨텐츠를 조기에 최대한 확보한다면 원천기술의 부족이라는 문제를 극복하고 산업경쟁력 확보가 가능하리라 여겨진다.

또한 부족한 하드웨어 기술에 대한 경쟁력 확보를 위해 차세대 기술인 LOC, DNA computing 등에 대한 연구 개발에 주력하는 차별화 전략을 통해 국제적인 경쟁을 해 나갈 수 있을 것이다.

따라서 임상적으로 중요한 진단 목표를 설정하고 시장지향적인 칩 컨텐츠 개발을 최대한 신속하게 달성하여 조기에 성공사례 및 지적재산권을 확보하고 국내의 차세대 기술을 도입, 적용하여 칩의 부가가치를 높일 수 있는 연구개발 전략을 수행하여야 할 것이다. 단백질 칩은 포스트 게놈 시대에 가장 대표적인 연구 분야로 생각되는 단백질체 연구의 가장 핵심적인 기술이며, 아직까지도 연구개발이 진행되고 있는 분야이다. 특히, 단백질의 방향적/선택적 고정화 기술, 고밀도 단백질 칩 제작기술, 초정밀 단백질 칩의 분석기술 등의 개발에 국내외적으로 많은 관심이 집중되고 있다.

세포를 구성하는 단백질의 수가 백만 개 이상일 것으로 예상되기 때문에 단백질 칩은 단백질체 연구, 신약개발을 위한 스크리닝, 단백질의 특성 분석 등 매우 다양한 응용분야를 가지고 있다. 특히, 질병의 진단에 가장 적절한 방법으로 생각되고 있어 질병 특이 단백질 은행이 구출될 경우 몇 년 이내에 질병의 진단 및 예방에 매우 중요하게 적용될 것으로 예상된다.

따라서 단백질 칩은 미래지향적이며 과학적, 산업/경제적 가치가 매우 높은 기술이라고 생각된다. 이미 선진국에서 선점되고 있는 DNA 칩에 비해 인간질환의 진단 및 치료제 개발에 좀더 직접적이고 광범위하게 적용될 단백질 칩은 선진국대비 50-70%이며 향후 5년 이내에 기술수준 선진국대비 90-100%, 시장점유율 10-50%의 목표로 국가적인 지원으로 활발한 연구개발이 진행 중이다. 향후 단백질 칩 관련 시장은 매우 급격하게 성장할 것으로 예상되고 있는데 BioInsights 사는 단백질 칩 기술의 성공적인 개발 시 매년 58% 정도의 성장을 이룰 것으로 예상하고 있다.

국내의 경우 단백질 칩 관련 시장규모는 2001년 현재 50억 원 정도로 시장 규모가 미미하지만, 이후 급격하게 증가될 것으로 예상되고 있으며, 2006년에는 2,000억원이 될 것으로 추축되고 있다. 국제적으로는 2001년 7천6백만 달러에서 매년 크게 증가해 2006년에는 7억5천만 달러가 될 것으로 예상되고 있다. 또한 2만 달러 국민소득시대를 이끌어 갈 차세대 성장 동력 기술로서 생명공학에 대한 비전을 함께 해 나가는데 있어서 신약개발에 이용될 단백질칩을 선도로 한 바이오칩은 그 역할이 대단히 크리라 예상된다.

5. 참고문헌

- DNA Microarray and Their Materials, Business Communication Company, Inc, 2004
- Commercial Opportunities for Biochips and Microarrays, PJB Publications, 2003
- Protein Chip: Where to?, Business Communications Company, Inc, 2003
- 바이오칩, 한국과학기술정보연구원, 2002
- Bio Chip의 산업동향, 전자부품연구원, 2003
- 핵산검사의 전망, 전자통신연구원, 2003년
- Molecular Diagnostics, D&MD Reports, 2002
- 바이오칩 신기술 동향조사, 특허청신기술조사회, 2002년
- Microarray Technology: The next step in genomic and proteomic analysis, SDi, 2001년
- World Biochip Market, Frost&Sullivan, 2001년