ADC 개발 복잡성, PBPK로 '임상 용량·약물상호작용·규제' 푼다

PBPK, 초기 임상 용량 설정 넘어 DDI·특수집단 노출 예측으로 확장 파드셉 사례서 PBPK 예측 허가사항 반영…ADC 개발 규제 근거로 부상 Simcyp ADC 모델, DAR 변화와 방출 페이로드까지 10개 분자종 동시 시뮬레이션

‘Certainty Korea 2026’ 현장.©약업신문=권혁진 기자

(왼쪽부터)서타라 지아 닝 PBPK 시니어 컨설턴트, 로저 윌리엄스 아시아태평양 커머셜 부사장.©약업신문=권혁진 기자

“ADC는 항체와 링커, 페이로드가 결합된 복합 모달리티다. 이 구조 때문에 개발 과정에서는 항체의 체내 분포와 페이로드의 대사·배설·약물상호작용(DDI)을 동시에 설명해야 한다. ADC 개발에서 생리학 기반 약동학(PBPK) 모델은 초기 임상 용량 설정을 넘어 DDI, 특수집단 노출 예측, 허가 문구 근거까지 확장되고 있다.”

서타라(Certara)는 최근 ‘Certainty Korea 2026’에서 ‘최적의 용량 설정을 통한 성과 극대화: ADC(항체약물접합체) PBPK 활용 사례’를 주제로 ADC 개발에서 PBPK 모델이 답할 수 있는 질문을 제시했다.

생리학 기반 약동학(physiologically based pharmacokinetic, PBPK) 모델은 인체의 장기별 혈류, 조직 분포, 대사효소, 수송체 정보와 약물의 물성·대사 특성을 결합해 체내 약물 노출을 예측하는 모델링 기법이다.

발표는 서타라의 PBPK 모델링 플랫폼 ‘Simcyp Simulator V25’를 중심으로 진행됐다. 이 플랫폼은 단클론항체, 단백질·펩타이드, 이중특이항체, ADC, 올리고뉴클레오타이드 치료제 등 다양한 모달리티의 약동학 시뮬레이션을 지원한다.

서타라 펠릭스 슈타더(Felix Stader) PBPK 시니어 컨설턴트는 “PBPK 모델은 혈중농도를 예측하는 데서 끝나지 않는다”며 “초기 임상 용량, 피하투여 후 생체이용률, 종양 내 농도, 특수집단 노출, 병용약에 따른 DDI까지 ADC 개발 과정에서 반드시 확인해야 할 질문을 다룰 수 있다”고 말했다.

서타라는 규제과학을 기반으로 신약개발 의사결정을 지원하는 글로벌 기업이다. FDA, EMA, PMDA 등 주요 규제기관 대응 경험을 갖춘 전문가 조직과 모델 기반 신약개발(MIDD) 플랫폼을 통해 임상개발과 허가 전략을 지원하고 있다.

ADC 복잡성, 항체와 페이로드 함께 봐야 풀린다

ADC 약동학이 까다로운 이유는 하나의 약처럼 보이지만 실제로는 여러 분자종(species)의 혼합체로 움직이기 때문이다. 약물-항체 비율(drug-to-antibody ratio, DAR)은 항체 하나에 페이로드가 평균 몇 개 결합했는지를 나타내는 지표다. DAR은 ADC의 효능과 독성, 안정성, 체내 분포에 모두 영향을 준다.

문제는 ADC가 체내에서 고정된 형태로만 존재하지 않는다는 점이다. 예를 들어 DAR8 ADC는 페이로드가 8개 붙은 항체 하나만을 뜻하지 않는다. 체내에서 페이로드가 떨어지는 탈접합(deconjugation)이 일어나면 ADC는 DAR7, DAR6, DAR5를 거쳐 DAR0, 페이로드가 없는 비접합 항체(naked antibody) 형태까지 이어질 수 있다. 동시에 떨어져 나온 페이로드는 저분자 약물처럼 대사·배설되고, 병용약과 DDI를 일으킬 수 있다.

서타라가 제시한 ‘Simcyp Simulator V25’의 ADC PBPK 모델은 이 복잡성을 계산 가능한 구조로 바꾸는 데 초점을 맞춘다. 이 모델은 DAR8부터 DAR0까지의 ADC 분자종과 방출 페이로드를 포함해 총 10개 분자종을 동시에 시뮬레이션한다. ADC가 체내에서 어떤 형태로 변하고, 방출된 페이로드가 어떤 노출을 만들며, 이 노출이 DDI 평가로 어떻게 연결되는지를 하나의 모델 안에서 추적하는 방식이다.

핵심은 항체와 페이로드를 따로 떼어 보지 않는다는 점이다. Simcyp ADC PBPK 모델은 큰 분자인 항체 PBPK 모델과 작은 분자인 페이로드 PBPK 모델을 연결한다. 이 때문에 항체의 조직 분포와 탈접합, 방출 페이로드의 대사효소·수송체 관여, DDI 평가를 함께 다룰 수 있다.

슈타더 컨설턴트는 “ADC 모델의 핵심은 큰 분자와 작은 분자를 동시에 시뮬레이션할 수 있다는 점”이라며 “방출된 저분자 페이로드는 대사, 수송, DDI 평가에 즉시 연결된다”고 말했다.

한 번 검증한 모델, FIH 이후에도 다시 쓴다

ADC의 첫 사람 대상 투여(first-in-human, FIH) 용량 설정은 시험관 내(in vitro) 데이터로 모델을 구성하고, 동물 모델에서 개발·검증한 뒤 사람으로 외삽하는 흐름으로 이어진다. 이후 검증된 사람 PBPK 모델은 용량 예측, DDI 평가, 환자군별 노출 예측, 소아 용량 예측으로 확장된다.

서타라 지아 닝(Jia Ning) PBPK 시니어 컨설턴트는 “ADC PBPK 모델은 FIH 예측뿐 아니라 DDI 예측과 간장애 환자 같은 특수집단의 약동학 예측에도 활용될 수 있다”고 말했다. 그는 ADC가 항체, 링커, 저분자 페이로드 세 요소로 구성되며, DAR과 탈접합을 함께 고려해야 한다고 설명했다.

산업적으로 중요한 지점은 모델의 재사용성이다. 한 번 검증한 PBPK 모델은 단일 시뮬레이션에서 끝나지 않고, 용량 변경부터 병용약 추가, 간기능·신기능 저하, 소아 환자 적용 가능성 등 임상시험으로 모두 확인하기 어려운 시나리오를 사전에 탐색하는 근거가 된다.

슈타더 컨설턴트는 “PBPK 모델의 장점은 한 번 개발하고 검증하면 여러 다른 시나리오를 시뮬레이션하는 데 사용할 수 있다는 점”이라며 “FIH 예측 이후에도 장기손상 환자 예측과 DDI 예측으로 확장할 수 있다”고 강조했다.

FDA·ICH 문서, ADC DDI에서 PBPK 활용을 열어뒀다

ADC PBPK가 산업적으로 주목받는 이유는 규제 문서와 허가 문구에 이미 연결되고 있기 때문이다. 미국 FDA는 2024년 3월 세포독성 저분자 페이로드를 가진 ADC 개발에서 임상약리 고려사항을 다루는 가이던스를 발간했다. 이 문서는 생체분석, 용량전략, 노출-반응, 내인성 요인, QTc, 면역원성, DDI를 ADC 개발의 핵심 검토 항목으로 다룬다.

국제의약품규제조화위원회(ICH)의 M12 DDI 가이드라인도 효소·수송체 매개 약동학적 상호작용 평가를 다룬다. 이 문서는 생물학적 제제 중 단클론항체와 ADC의 DDI 평가를 일부 포함하고, 모델 기반 접근을 DDI 예측과 해석의 한 축으로 둔다.

서타라는 대표 사례로 아스텔라스·화이자의 ‘파드셉(Padcev)’ 성분인 엔포투맙 베도틴(enfortumab vedotin)을 제시했다. 엔포투맙 베도틴은 넥틴-4를 표적으로 하는 ADC이며, 페이로드로 미세소관 저해제 모노메틸 오리스타틴 E(monomethyl auristatin E, MMAE)를 사용한다. 공개 허가자료 기준 엔포투맙 베도틴의 ADC 자체에 대한 임상 DDI 시험은 수행되지 않았다.

대신 PBPK 모델링 예측이 허가사항 문구에 반영됐다. CYP3A4 억제제인 케토코나졸(Ketoconazole) 병용 시 비접합 MMAE의 최고혈중농도(Cmax)는 15%, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)은 38% 증가할 것으로 제시됐다.

반대로 CYP3A4 유도제인 리팜핀(Rifampin) 병용 시 비접합 MMAE Cmax는 28%, AUC는 53% 감소할 것으로 예측됐다. CYP3A4 기질 미다졸람(Midazolam) 노출에는 영향을 주지 않을 것으로 봤다.

슈타더 컨설턴트는 “엔포투맙 베도틴 사례에서는 PBPK 모델링 예측이 허가 문구에 직접 인용됐고, 별도의 임상 DDI 연구는 수행되지 않았다”며 “같은 링커와 페이로드를 가진 ADC에서 검증된 DDI 예측을 활용하면 개발 부담을 줄이는 전략을 세울 수 있다”고 설명했다.

특수집단 예측까지 확장된 PBPK, ADC 개발 전략 바꾼다

PBPK 모델은 간장애·신장애 환자처럼 임상자료 확보가 제한적인 집단에서도 활용된다. 서타라는 씨젠(Seagen)·다케다가 개발한 ‘애드세트리스(Adcetris)’ 성분인 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin) 정맥투여 사례를 통해 정상 간기능군과 간장애군에서 접합 항체와 방출 MMAE 노출을 비교했다. 브렌툭시맙 베도틴은 CD30을 표적으로 하는 ADC이며, 엔포투맙 베도틴과 마찬가지로 MMAE 페이로드를 사용한다.

서타라가 제시한 모델 예측에 따르면, 중등도 간장애 환자군에서 방출 MMAE AUC는 건강한 대상자 대비 약 1.9배 높았다. 해당 시뮬레이션에서는 간장애·신장애 등 장기손상 시나리오에서 페이로드 노출 증가가 최대 약 2.5배로 나타났다. 이는 PBPK 모델이 단순 농도 예측을 넘어, 임상시험으로 충분히 확인하기 어려운 환자군의 노출 변화를 사전에 가늠하는 도구로 쓰일 수 있음을 보여준다.

슈타더 컨설턴트는 “중등도 간장애에서는 관찰 자료와 예측값이 대체로 일치했다”면서도 “일부 군은 대상자 수가 매우 적고, 중증 간장애군은 관찰 기간이 항체 약동학을 충분히 설명하기에 제한적이었다”고 말했다.

지아 닝 컨설턴트는 “ADC는 항체 하나를 시뮬레이션하는 문제가 아니라 DAR 변화와 페이로드 방출까지 함께 추적해야 하는 복합 모달리티”라며 “항체, 링커, 페이로드 데이터를 초기부터 쌓아야 PBPK 모델이 실제 개발 의사결정에 쓰일 수 있다”고 설명했다.

서타라 로저 윌리엄스(Roger Williams) 아시아태평양 커머셜 부사장은 “행사가 새로운 질문과 논의를 시작하는 계기가 됐기를 바란다”며 “서타라는 참석자들의 피드백을 바탕으로 한국 제약바이오 업계가 더 필요로 하는 주제를 반영해 Certainty Korea를 발전시켜 나가겠다”고 전했다.

ADC PBPK 모델의 FIH 이후 활용 가능성과 DDI·장기손상 환자 예측 사례.©약업신문=권혁진 기자, 서타라

FDA ADC 가이던스와 허가사항에 반영된 PBPK 기반 DDI 예측 사례.©약업신문=권혁진 기자, 서타라