“유전자치료제 실패 해결책 찾았다” 마크헬츠, AAV CDMO ‘MAAV-UP’ 출범

유전자치료제 개발 실패 원인 ‘설계-제조-임상 단절 구조’ 통합 플랫폼으로 해소 AAV 설계부터 GMP 생산·임상까지 전주기 통합 CDMO 서비스 개시 혈관 내피 표적 3세대 AAV 플랫폼, AI 자동화 제조 기반 공정 재현성 확보 서울 R&D·독일 GMP 이중 거점 구축…유럽 등 글로벌 임상·규제 연계

마크헬츠 이승민 대표와 AAV 벡터 설계 및 제조 공정 데이터를 통합 분석해 최적의 생산 조건을 도출하고, 배치 운영과 품질관리를 자동화하는 자체 개발 버티컬 AI 기반 제조 자동화 로봇 ‘Dr.MAAV(닥터 마브)’.©약업신문=권혁진 기자

“많은 유전자치료제가 실패하는 이유는 벡터 자체의 문제뿐 아니라, 설계와 제조, 임상이 서로 연결돼 있지 않기 때문입니다. 마크헬츠는 이 단절된 구조를 하나로 통합한 Digital CGT CDMO 플랫폼을 완성했습니다. 설계부터 GMP 생산과 임상, 규제까지 하나의 플랫폼으로 연결하는 이 서비스를 이제 실제 산업 현장에 제공하고자 합니다.”

마크헬츠가 AAV(adeno-associated virus) 설계부터 GMP 생산, 임상까지 전주기를 통합한 Digital CGT CDMO(위탁개발생산) 플랫폼 ‘MAAV-UP(MARKHERZ+AAV, 마브업)’ 서비스를 공식 개시하며, 유전자치료제 개발 지원 사업을 본격화했다. 온라인 기반 플랫폼을 통해 치료 유전자 정보 입력만으로 개발 전 과정을 연결하는 것이 핵심이다.

AAV 유전자치료제는 연구 단계에서 확보한 전달 효율과 품질 특성이 GMP 제조와 임상 환경에서도 동일하게 재현돼야 하지만, 공정 전환 과정에서 CMC를 재설계해야 하는 구조적 한계로 개발 지연과 비용 증가가 반복돼 왔다.

마크헬츠는 설계 단계에서 제조 적합성과 임상 적용 가능성을 동시에 검증하는 통합 플랫폼 서비스를 통해 이러한 구조적 병목을 해결하겠다는 전략이다.

특히 심장과 혈관 내피(endothelial cell)를 직접 표적화하도록 설계된 3세대 AAV 플랫폼과 AI 기반 자동화 제조 시스템을 결합해, 심혈관질환 유전자치료의 전달 효율과 제조 재현성을 동시에 확보할 수 있는 모델을 제시하고 있다.

또한 해당 플랫폼은 BBB(혈액뇌장벽, blood-brain barrier)를 구성하는 뇌혈관 내피에도 동일하게 적용할 수 있도록 개발돼, 뇌졸중과 혈관성 치매 등 뇌혈관 기반 CNS 질환으로의 확장도 가능하다.

약업신문은 최근 서울 송파구 마크헬츠 본사에서 이승민 대표를 만나, MAAV-UP 서비스 개시의 의미와 사업 전략, AAV 플랫폼 기술 경쟁력에 대해 자세히 들었다.

마크헬츠가 기술 개발을 완료하고, 사업을 본격화한다고 들었습니다. 바이럴 벡터(Viral vector) R&D부터 생산·공급까지를 아우르는 서비스를 소개해 주세요.

마크헬츠가 바이럴 벡터 개발 전주기를 원스톱으로 통합한 ‘MAAV-UP’ 사업을 본격화합니다. 마크헬츠는 창립 이후 수년간 캡시드 설계 기술을 고도화하고, 연구용 생산에서 제조 공정으로 이어지는 전환 역량을 축적해 왔습니다. 독일을 중심으로 글로벌 GMP 및 임상 인프라도 단계적으로 구축했습니다. 드디어 벡터의 설계부터 공정, 생산, 임상까지를 하나의 전략 안에서 연결할 수 있는 기반을 완성했습니다.

현재 많은 바이오텍이 연구 단계에서 AAV를 설계하고 소량 생산으로 효능을 확인합니다. 그러나 임상에 진입하는 순간 전혀 다른 요구 조건을 마주합니다.

①부착(adherent) 기반 연구 공정을 부유(suspension) 기반 제조 공정으로 전환해야 하고, ②CMC를 새로 정립해야 하며, ③GMP 환경에서 재현성과 품질 일관성을 다시 입증해야 합니다. ④이 과정에서 초기 캡시드 설계와 제조 전략이 맞지 않아 공정을 재설계하거나 벡터를 변경하는 사례가 비일비재합니다. ⑤따라서 추가 비용이 기존보다 2배 이상 높아지게 됩니다.

마크헬츠 플랫폼은 바로 이 단절된 다섯 구간을 2단계로 효율화하는 것이 핵심입니다. 1단계에선 한국 서울에서 신속하고 합리적인 가격으로 R&D급 생산과 부착 기반에서 부유 기반 제조 공정 전환을 담당합니다. 연구용 벡터를 상업 제조에 적합한 공정으로 전환하고, 50L 규모까지 확장 가능한 조건을 사전에 설계합니다. 수율, 벡터 게놈 무결성, 불순물 프로파일, 공정 재현성 등 CMC 요소도 초기 단계부터 병행 검토해 임상 진입 시 재설계 리스크도 최소화합니다.

1단계를 통해 확립된 제조 조건은 2단계인 독일 뮌헨에서 높은 신뢰도와 생산 성공을 보장하는 GMP 생산과 전임상·임상 인프라로 자연스럽게 연결됩니다. EMA 기준에 맞는 생산·시험 체계와 전임상 검증 환경을 구축했고, 한국 R&D에서 준비된 벡터가 유럽 규제 체계로 이어질 수 있도록 이중 거점을 마련했습니다. 물론, 유럽 국가 외 미국과 일본으로도 확장할 수 있습니다.

온라인 중심으로 서비스를 제공한다고 하셨습니다. 구체적으로 어떤 의미입니까.

온라인 플랫폼은 단순한 인터넷 발주 시스템이 아니라, Digital CGT CDMO 모델의 진입 창구입니다. 많은 바이오텍의 접근성을 높이면서, 바이럴 벡터 개발 전 과정을 구조화해 합리적인 비용과 신속한 서비스를 제공하는 것이 목적입니다.

고객이 마크헬츠의 온라인 플랫폼(MAAV-UP)에 치료 유전자(therapeutic gene)의 정보, 타깃 유전자(target gene), 전달 경로(tissue or cell type), 적응증(target disease) 등을 입력하면, 질환과 조직 특성을 분석해 가장 적합한 AAV serotype(tropism)을 제안합니다. 이후 해당 유전자를 마크헬츠의 표적 전달체(target transfer vector)에 탑재해 연구개발 단계에 최적화된 AAV를 설계하고 생산합니다.

강점은 초기 단계부터 임상 적용 가능성을 점검할 수 있다는 점입니다. 마크헬츠는 임상에서의 성공 가능성을 고려해 설계된 AAV 벡터를 확보하고 있으며, 이 벡터는 임상 2상까지 안전성과 안정성이 확보됐습니다. 또한 온라인 플랫폼에서 고객이 정보를 입력할 때, 연구용 벡터 생산과 함께 필요한 시험과 검증이 동시에 진행됩니다. 이를 통해 수율, 품질 특성, 공정 확장성 등 핵심 CMC 요소를 초기 단계부터 평가할 수 있습니다.

다시 말해, 고객은 온라인에서 벡터를 구매하는 것을 넘어, 연구 단계부터 임상 단계까지 이어지는 개발 및 제조 전략을 함께 확보할 수 있습니다. 특히 합리적인 비용으로 임상시험에 준하는 수준에서 치료 유전자의 전달 특성과 기능을 사전에 평가할 수 있습니다(Advanced Science, 2022, https://doi.org/10.1002/advs.202103867).

플랫폼이 고객의 연구개발 실패 가능성을 낮출 수 있다고 판단하는 이유는 무엇인가요.

마크헬츠는 유전자치료제 개발 리스크를 설계 단계에서부터 최소화하는 접근을 취합니다. 혈관 내피 표적 벡터를 통해 전달 효율을 높이고, 투여 용량을 낮춰 안전성 부담을 완화합니다. 동시에 연구 초기부터 suspension 기반 제조를 전제로 공정을 설계하고, 다수 장비를 통합한 AI 자동화 시스템을 통해 소규모 스케일부터 상업화 규모까지 일관된 공정 확장이 가능합니다.

즉, 문제가 터진 뒤 수정하는 사후 대응 방식이 아니라, 초기 설계 단계에서부터 표적 전달체를 통한 효능을 확인할 수 있는 사전 검증(pre-test) 시스템 기반으로 임상·제조·규제 요건을 반영해 리스크를 선제적으로 관리할 수 있습니다.

마크헬츠의 3세대 AAV는 기존 1·2세대 AAV와 어떤 기술적 차이를 보이나요.

3세대의 핵심은 특정 조직 친화성을 높인 기술적 진보뿐 아니라, 그 전달 특성이 상업용 제조 공정에서도 일관되게 재현된다는 점입니다. 단순히 잘 전달되는 벡터가 아닌, 임상과 상업화를 전제로 설계된 표적 플랫폼이라는 점에서 가장 진보된 AAV입니다.

1세대 AAV가 자연형 serotype를 활용한 전달체였다면, 2세대는 특정 조직 친화성을 강화하기 위해 변형 또는 펩타이드 삽입을 시도한 단계로 볼 수 있습니다. 그러나 이들 접근은 설계와 제조 공정이 분리돼 있었고, 스케일업 과정에서 특성이 달라지는 한계가 있습니다.

최근 심혈관질환, 뇌혈관질환, 당뇨 합병증 등 미충족 수요가 큰 영역에서 유전자치료제 개발이 활발합니다. 혈관 내피 표적 전략이 이들 질환을 동시에 공략할 수 있는 근거는 무엇인가요.

심혈관질환, 뇌혈관질환, 당뇨 합병증은 서로 다른 질환처럼 보이지만 공통점이 있습니다. 병태생리가 혈관 내피와 밀접하게 연결돼 있고, 치료 반응이 혈관 단위에서 결정된다는 점입니다. 특히 병변이 진행될수록 미세혈관 기능이 저하돼 치료 반응도 크게 갈립니다.

이때 전달 전략의 차이가 임상 설계에 직접적인 영향을 줍니다. 범용 AAV로 표적 조직 깊숙이 충분한 양을 전달하려면, 고용량 투여가 불가피합니다. 이는 면역반응 리스크를 상승시키는 원인입니다. 즉, 전달 효율을 구조적으로 높여 투여 용량을 낮추는 전략이 가장 직접적이고, 임상에서 효과 차이를 만들 수 있습니다.

심장 영역에선 도달성과 반복 투여 부담이 핵심 변수이고, 하지 혈관·당뇨 합병증은 국소 미세혈관 병변이 명확해 전달 효율이, 뇌질환에선 BBB라는 혈관 장벽이 치료 관건입니다. 혈관을 우선적으로 표적화하면, 심혈관질환, 당뇨 합병증, 말초혈관질환 등 다양한 질환에서 공통적으로 작용하는 혈관 기능 이상을 직접 겨냥할 수 있습니다. 

실제 마크헬츠 연구진이 최근 독일서 수행한 전임상 연구에서 AAV2/9-MRTF-A 유전자치료제를 투여한 결과, 정상 돼지뿐 아니라 당뇨 유도 및 고지혈증 유도 돼지 모델에서도 혈관 폐쇄 이후 유의미한 혈류 회복과 기능 개선이 확인됐습니다.

MAAV-UP은 강점인 심장에 더해 ‘뇌혈관 특화’ 전달체도 표방하고 있습니다. 기존 AAV 대비 무엇이 다른가요.

뇌혈관 특화 MAAV-UP은 범용 혈청형(serotype) 기반 AAV가 아니라, BBB 혈관 내피를 직접 표적하도록 설계된 AAV 플랫폼입니다.

기존 AAV 접근의 가장 큰 한계는 BBB 통과입니다. 그러나 BBB는 외부 물질의 단순 확산을 거의 허용하지 않으며, 고용량을 투여하더라도 뇌 실질(parenchyma)로의 전달은 제한적입니다. 이 때문에 충분한 전달을 위해 고용량 투여가 필요하며, 그 과정에서 간 노출 증가와 면역반응 리스크가 함께 증가합니다.

MAAV-UP은 이러한 접근과 달리 BBB를 통과해야 할 장벽이 아니라, BBB 자체를 직접적인 치료 표적으로 설정합니다. 따라서 뇌 실질 세포를 직접 표적하지 않고도 치료 효과를 유도할 수 있습니다.

BBB는 약 15~20㎡에 이르는 광범위한 교환 인터페이스를 형성하고 있으며, 모든 신경세포는 모세혈관으로부터 수십 마이크로미터 이내에 위치합니다. 또한 혈관 내피세포는 염증 반응, 혈관 투과성, 면역 반응 등을 조절하는 핵심 조절 지점입니다. 즉, 혈관 내피 기능을 조절하면 뇌 전체 미세환경에 영향을 줄 수 있습니다.

뇌혈관 특화 AAV는 다양한 뇌혈관 기반 질환에서 활용 가능성이 높습니다. 대표적으로 허혈성 뇌졸중(Ischemic Stroke)은 미세혈관 폐색과 혈관 내피 손상에서 시작되며, 이후 BBB(혈액뇌장벽) 붕괴와 염증 반응이 연쇄적으로 발생하면서 2차 신경 손상을 유발합니다. 

이 과정에서 혈관 안정화와 재형성은 예후를 결정하는 핵심 요소입니다. 혈관 내피를 표적으로 항염증 인자나 혈관 재형성 관련 유전자를 전달할 경우, 기존 방식 대비 낮은 용량으로도 치료 효과를 유도할 수 있으며, 급성기 이후 아급성기 치료 전략으로 확장할 수 있습니다.

혈관성 치매(Vascular Dementia) 역시 혈관 내피 기능 이상이 핵심 병태생리입니다. 만성적인 미세혈관 기능 저하와 BBB 기능 이상이 신경세포 손상으로 이어지는 구조인 만큼, 뇌 실질 세포를 직접 표적하는 접근보다 혈관 기능 자체를 조절하는 전략이 질환 기전에 보다 직접적으로 대응할 수 있습니다. 또한 혈관 내피를 통한 유전자 발현은 상대적으로 낮은 용량으로도 장기 발현이 가능해, 만성 질환의 진행 억제 및 장기 관리 전략으로 적용할 수 있습니다.

뇌 소혈관 질환(cerebral small vessel disease) 역시 고혈압과 당뇨 등과 연관된 혈관 내피 기능 이상이 주요 병태생리입니다. 혈관 내피를 직접 표적하는 접근은 질환 진행을 억제하고 예방적 치료 전략으로 확장될 가능성을 제공합니다. 

또한 뇌전이암(Metastatic Brain Tumor)의 경우 종양 미세환경이 혈관에 의존하는 특성을 활용해, 혈관 내피를 표적으로 면역 조절 인자나 항혈관 유전자를 전달함으로써 기존 치료와 병행하는 보조 치료 전략으로 적용할 수 있습니다.

결과적으로, 뇌혈관 특화 AAV는 뇌 실질 세포를 직접 표적하는 기존 접근과 달리, 혈관 내피를 조절해 뇌 미세환경을 근본적으로 개선하는 플랫폼입니다.

기존 CNS AAV 및 마크헬츠 뇌혈관 특화 AAV 비교표.©약업신문=권혁진 기자, Gemini

설계와 생산 전반에 AI를 적용했다고 들었습니다. AI는 어떤 실질적 성과를 내고 있습니까.

AI를 단일 알고리즘이나 보조 도구가 아니라, 전주기 설계 의사결정에 밀접하게 접목했습니다. 이를 통해 연구개발 성공률을 높이고, 시간과 비용을 실질적으로 줄일 수 있는 체계를 구축했습니다.

성과가 가장 분명하게 나타나는 구간은 AAV 설계와 자동화 제조 단계입니다. AAV는 캡시드의 미세한 구조 변화가 조직 도달성, 비표적 장기 분포, 면역반응, 제조 적합성에 동시에 영향을 줍니다.

AI는 적응증 특성과 전달 경로 데이터를 학습해 후보 캡시드를 선별하고, 펩타이드 삽입 설계 과정에서도 전달 효율과 공정 적합성을 함께 평가합니다. 단순히 변형체 수를 늘리는 것이 아니라, 임상과 제조까지 이어질 가능성이 높은 후보군을 초기 단계에서 선별하는 전략입니다.

제조 영역에서는 AI 기반 공정 데이터 분석을 통해 공정 재현성과 스케일업 안정성을 확보하고 있습니다. 약 22개 생산 장비를 연결한 전자동화 시스템을 통해 연구 단계부터 상업화까지 일관된 제조 공정 확장이 가능합니다.

마크헬츠는 2015년부터 유전자치료제 연구에 AI 기술을 도입, 2018년에는 혈액 내 질환 유전자 NGS(차세대염기서열분석) 정보를 AI 소프트웨어로 분석해, 기존 대비 약 288배 높은 효율과 1만배 낮은 데이터 분석 오류율을 구현했습니다. 2020년에는 부착형 MSC 생산 관리를 위해, 4년 이상 경력자만 수행할 수 있던 세포 배양 기술을 3개월 만에 자동화했습니다. 이어 2023년에는 자동화 생산 시스템 구현이 가능한 버티컬 인공지능(Vertical AI) 기능을 갖춘 ‘Dr.MAAV(AI 로봇)’를 개발했으며, 글로벌 특허 등록도 완료했습니다.

독일 현지 인프라에 대해 구체적으로 설명해 주시겠습니까.

유럽, 특히 독일은 바이오의약품 개발에서 검증의 무게가 큰 시장입니다. 마크헬츠는 독일 뮌헨공과대학교(TUM) 병원과 협력해 현지에 AAV 전용 전임상 인프라를 구축했습니다. 특히 돼지 모델 기반 평가 체계를 운영하며, 심장·혈관 분야에서 전달 효율과 조직 분포, 면역반응과 안전성 신호를 임상에 가까운 조건에서 확인하도록 설계했습니다.

여기에 심장 특화 임상 센터와도 연계해 전임상에서 확보한 전달 및 안전성 데이터가 실제 임상 설계로 이어지도록 구조를 완성했습니다. 유럽 내 GMP 생산 체계도 연결해 EMA 기준에 부합하는 제조·품질관리 환경에서 생산이 이뤄지도록 했습니다.

이를 통해 개발 단계에서 확인한 벡터 특성과 CMC 요건이 GMP 단계에서도 일관되게 유지되도록 했습니다. 독일 및 유럽 인프라는 연구, 전임상, 임상, GMP가 하나의 규제 프레임 안에서 연결되는 점이 핵심입니다.

대형 CDMO 기업 대비 강점은 무엇입니까.

AAV는 전임상 독성시험 제조(non-GMP) 단계부터 비용 부담이 상당합니다. 곧바로 대형 CDMO로 진입하기에는 리스크가 큽니다. 설계가 충분히 정리되지 않은 상태에서 고비용 GMP 공정으로 넘어가야 하는 부담 때문입니다.

마크헬츠는 이 구간의 불확실성을 사전 검증으로 줄이는 데 초점을 둡니다. 설계 단계에서 제조 적합성과 규제 요건을 함께 점검하고, 자동화 시스템과 AI 기반 공정 분석을 통해 반복 실험과 재설계 가능성을 최소화합니다. 이는 단순한 단가 경쟁이 아닌, 실패 확률을 낮춰 전체 개발 비용과 일정 리스크를 줄이는 접근입니다.

일반 CDMO 기업과 마크헬츠 CDMO 모델 비교표.©약업신문=권혁진 기자, Gemini

대표님은 독일, 한국에서 바이럴 벡터와 유전자치료 분야 연구를 하며 논문과 특허 실적을 축적해 오신 것으로 알고 있습니다. 연구 경력과 주요 성과를 소개해 주세요.

저의 연구 여정은 독일에서 심장 유전자치료 연구를 수행하며 시작됐습니다. 저는 LMU 뮌헨대학교(Ludwig Maximilian University of Munich) 심장내과에서 인간생물학 박사학위를 최우수 성적으로 취득했으며, AAV 기반 유전자 전달 기술의 구조적 혁신을 주제로 연구를 수행했습니다.

박사 논문인 ‘Enhanced recombinant adeno-associated virus(rAAV) in vivo transduction efficacy via surface modified PAMAM nanoparticles precoating’는 나노기술을 활용해 AAV 벡터의 전달 효율을 크게 개선한 연구입니다. 기존 유전자치료의 고용량 투여에 따른 안전성 한계와 전달 효율 문제를 동시에 개선할 수 있는 접근을 제시했다는 점에서 의미가 있습니다.

이후 연구는 심혈관질환을 중심으로 AAV 전달 효율 향상, 조직 특이적 표적화, 장기 발현 안정성 확보 등으로 확장됐습니다. 관련 연구 성과는 Nature Medicine, Advanced Science 등 주요 국제 학술지에 게재됐으며, 현재까지 약 35건 이상의 국내외 특허를 확보했습니다.

연구를 지속하면서 유전자치료 기술 자체는 빠르게 발전하고 있음에도, 실제 산업화 속도가 이를 따라가지 못하는 구조적 한계를 확인했습니다. 특히 전달체 기술뿐 아니라 제조 인프라, 공정 재현성, 규제 대응까지 이어지는 생산 구조가 단절돼 있다는 점이 산업화의 주요 병목으로 작용하고 있다고 판단했습니다.

이러한 문제의식은 2021년 마크헬츠 설립으로 이어졌습니다. 마크헬츠는 AI 기반 AAV 벡터 설계, 자동화 생산 플랫폼, 로봇 기반 품질관리 시스템을 통합해 설계부터 제조, 임상까지 전주기를 연결하는 유전자치료 산업 플랫폼 구축을 목표로 출발했습니다.

한국에서는 AI 기반 유전자 분석 기업 쓰리빌리언(3billion)의 성장과 IPO 과정을 함께 경험하며, 바이오와 AI가 결합할 때 산업 구조가 빠르게 전환되는 과정을 현장에서 확인했습니다. 또한 이엔셀에서는 CDMO 사업 구축 과정에 핵심 멤버로 참여해 자동화 세포 분석 시스템을 구축하고, 국내 최초 AAV single-use GMP 생산시설 설계 및 구축 프로젝트를 추진하며 생산 인프라 기반 마련에 기여했습니다. 이러한 기술 기반과 생산 역량 구축 경험은 약 600억원 규모의 투자 유치로 이어지며, 연구 기술이 산업적 가치로 전환되는 과정을 직접 확인하는 계기가 됐습니다.

최근에는 뮌헨 공과대학교(Technical University of Munich)의 핵심 AAV 기술에 대한 전용실시권을 확보했습니다. 이를 통해 유럽의 임상 및 제조 인프라와 한국의 AI 기반 설계 및 자동화 생산 기술을 결합한 글로벌 유전자치료 개발 및 생산 플랫폼 구축을 본격화하고 있습니다.

마크헬츠는 단일 치료제 개발 기업을 넘어, 유전자치료 설계·제조·임상을 통합하는 산업 인프라를 구축하는 기업으로 성장하고자 합니다. 궁극적으로는 유전자치료 개발 전주기를 연결하는 ‘제조 운영체계(OS)’를 구축해, 유전자치료 산업의 구조적 병목을 해결하는 것이 목표입니다.

마크헬츠 이승민 대표.©약업신문=권혁진 기자