FDA, 알쯔하이머 치료제 ‘레켐비’ 완전승인 전환

지난 1월 가속승인..확증시험서 임상적 유익성 입증

FDA가 바이오젠社 및 에자이社의 성인 알쯔하이머 환자 치료제 ‘레켐비’(레카네맙-irmb)의 허가지위를 가속승인에서 완전승인(traditional approval)으로 전환하는 결정을 6일 도출했다.

이 같은 결정은 확증시험에서 ‘레켐비’의 임상적 유익성이 입증됨에 따라 이루어진 것이다.

알쯔하이머 치료제로 가속승인을 취득한 후 완전승인으로 전환된 아밀로이드 베타 유도 항체는 ‘레켐비’가 최초이다.

‘레켐비’는 뇌내에서 형성되는 아밀로이드 플라크를 감소시키는 기전의 알쯔하이머 치료제이다.

뇌내 아밀로이드 플라크의 형성은 알쯔하이머의 병태생리학적 특징으로 정의되고 있다.

앞서 ‘레켐비’는 지난 1월 FDA로부터 가속승인을 취득한 바 있다.

가속승인은 해당약물이 대리변수에 미친 영향을 입증하는 임상자료를 근거로 충족되지 못한 의료상의 니즈가 존재하는 중증질환들을 치료하는 치료제에 대해 제한적으로 부여되고 있는 허가지위이다.

‘레켐비’의 경우 뇌내 아밀로이드 플라크를 감소시켜 환자들에게 임상적 유익성을 제공할 수 있을 것이라는 예측에 무게를 싣게 했다.

가속승인에 이은 시판 후 요건으로 FDA는 이 같은 ‘레켐비’의 예상 임상적 유익성을 입증하기 위한 확증시험으로 1건의 임상시험을 진행토록 했다.

이에 따라 피험자 무작위 분류 대조시험으로 설계된 임상 3상 ‘Study 301 시험’(CLARITY AD 시험)에서 도출된 결과를 놓고 ‘레켐비’의 효능에 대한 평가가 이루어졌다.

FDA 약물평가연구센터(CDER) 신경의학국의 테레사 부라키오 국장 직무대행은 “오늘 결정이 알쯔하이머의 기저 발병과정을 표적으로 작용하는 약물이 이처럼 파괴적인 질환에 대해 임상적 유익성을 나타낼 수 있을 것임을 증명한 최초의 입증사례”라면서 “확증시험을 통해 알쯔하이머 환자들에게서 안전하고 효과적인 치료제가 될 수 있을 것임이 확인된 것”이라고 말했다.

알쯔하이머는 불가역적인 진행성 뇌장애의 일종으로 미국 내 환자 수가 650만명을 상회하는 것으로 추정되고 있다.

알쯔하이머 환자들은 기억력과 사고력이 서서히 파괴되어, 결국에는 간단한 소임을 할 수 있는 능력까지 상실하게 된다.

알쯔하이머가 발병하는 특정한 원인은 아직까지 규명되지 못한 가운데 아밀로이드 베타 플라크의 형성과 신경원섬유 또는 타우단백질 엉킴과 같은 뇌내 변화가 뉴런과 이들의 연결이 손상되는 결과로 귀결되게 하는 것으로 사료되고 있다.

‘Study 301 시험’은 총 1,795명의 알쯔하이머 환자들이 등록된 가운데 다기관, 피험자 무작위 분류, 이중맹검법, 플라시보 대조, 병렬그룹 시험으로 진행됐다.

시험에서 약물치료는 환자들이 경도 인지장애 또는 경도 치매를 나타낸 단계에서 아밀로이드 베타의 병리학적 축적이 확인된 가운데 착수됐다.

환자들은 일대일 무작위 분류를 거쳐 각각 플라시보 또는 ‘레켐비’ 10mg/kg 용량을 2주 1회 간격으로 투여받았다.

그 결과 ‘레켐비’를 투여한 환자그룹은 ‘임상 치매 등급 평가총점 지표’(CDR-SB)를 적용해 18개월차에 착수시점과 비교평가했을 때 플라시보 대조그룹에 비해 통계적으로 괄목할 만한 데다 임상적으로 유의미한 뇌내 아밀로이드 베타의 감소가 확인되면서 일차적 시험목표가 충족됐다.

이처럼 피험자 그룹 사이에서 관찰된 통계적으로 괄목할 만한 격차는 ‘알쯔하이머 평가지표 인지기능 보조척도 14’와 ‘통합 알쯔하이머 협력연구-경도 인지장애 일상생활 활동 평가 지표’(ADCS--iADL) 등을 적용한 이차적 시험목표 충족 여부를 평가했을 때도 입증됐다.

이에 따라 FDA는 지난달 9월 말초‧중추신경계 약물 자문위원회를 소집하고 ‘Study 301 시험’에서 알쯔하이머를 치료하는 데 나타내는 ‘레켐비’의 임상적 유익성이 입증되었는지 여부를 놓고 논의를 진행했다.

그리고 회의에 참석한 전체 위원들이 ‘레켐비’의 임상적 유익성이 입증됐다는 데 찬성표를 던진 것으로 나타났다.

이날 FDA에 따르면 가장 빈도높게 수반된 ‘레켐비’의 부작용을 보면 두통, 주사 관련반응, 아밀로이드 관련 검사결과상의 이상(ARIA) 등이 보고됐다.

아밀로이드 관련 검사결과상의 이상은 아밀로이드를 표적으로 작용하는 항체 계열에 수반되는 부작용으로 알려져 있다.

대부분의 아밀로이드 관련 검사결과상의 이상은 뇌내에서 일시적인 부종으로 나타났는데, 대체로 시간이 흐름에 따라 해소됐지만, 뇌내 또는 뇌 표면에서 작은 반점 크기의 출혈과 동반될 수도 있는 것으로 나타났다.

아밀로이드 관련 검사결과상의 이상은 대체로 다른 증상들과 관련이 없는 것으로 나타난 가운데 두통, 착란, 현훈, 시력변화 및 구역 등의 증상들을 수반할 수 있는 것으로 나타났다.

또한 아밀로이드 관련 검사결과상의 이상은 드물게 중증이나 생명을 위협하는 뇌 부종과 동반할 수 있는 것으로 나타났는데, 이 경우 발작 또는 기타 중증 신경계 증상들과 관련이 있을 수 있는 것으로 나타났다.

‘레켐비’와 같은 계열의 약물들로 치료를 진행한 환자들에게서 뇌내 출혈이 수반될 수 있는 데다 치명적일 수 있는 것으로 지적됐다.

이에 따라 ‘레켐비’의 처방정보에는 환자와 환자보호자들에게 아밀로이드 관련 검사결과상의 이상 관련 잠재적 위험성에 주의토록 하는 돌출주의문(boxed warning)이 삽입되어야 한다.

아포지질단백질 E(ApoE) 엡실론 4 대립유전자 동형접합을 나타내는 ‘레켐비’ 투여환자들의 경우 이형접합 및 비 보유자 환자들에 비해 증후성, 중증 및 위중한 아밀로이드 관련 검사결과상의 이상이 수반될 위험성이 높은 것으로 나타났다.

이에 따라 처방정보에 ‘레켐비’를 사용한 치료를 시작하기 전에 ApoE 엡실론 4의 상태에 대한 검사를 진행해 아밀로이드 관련 검사결과상의 이상이 나타날 위험성을 고지토록 하는 내용이 삽입되어야 한다.

항응고제의 사용은 ‘레켐비’를 투여한 환자그룹에서 플라시보 대조그룹에 비해 뇌내 출혈 발생횟수를 증가시킬 수 있는 요인으로 지적됐다.

이에 따라 처방정보에 항응고제를 복용 중이거나 기타 다른 뇌내 출혈 위험요인들을 나타내는 환자들을 대상으로 ‘레켐비’의 사용을 고려할 때 주의할 것을 권고하는 내용이 삽입되도록 했다.

‘레켐비’는 이 약물 또는 기타 이 약물에 포함된 부형제들에 중증 과민성을 나타낸 환자들의 경우 사용을 금해야 한다.

혈관부종이나 아나필락스시스 반응 등이 수반될 수 있기 때문이다.

‘레켐비’는 경도 인지장애 또는 경도 치매 단계의 환자들에게 사용되어야 한다.