"새로운 니트로사민 불순물 내년까지 지속 등장 예상 돼"

박재현 연구관, "식약처, 불순물 평가팀·가이드라인 배포 등 끊임 없이 노력 중"…업계와의 소통 강조

▲박재현 식품의약품안전처 선임연구관이 발표를 진행하고 있다

지속적으로 의약품 내 니트로사민 불순물이 검출되면서 제약업계에 큰 파장을 일으킨 가운데 내년까지 새로운 니트로사민 불순물이 등장할 것으로 예상되고 있다. 식품의약품안전평가원(원장 서경원)은 컨퍼런스를 통해 니트로사민 불순물에 관한 현 주소와 대처 방법에 관한 정보를 공유했다. 
 
식품의약품안전평가원(NIFDS)와 미국약물정보학회(DIA)는 지난 17일 잠실 롯데 월드타워에서 ‘New Logics of High-Tech Drug Development and Quality Challenges(첨단신약개발에서의 새로운 논리와 품질 문제)’라는 주제로 ‘2022 컨퍼런스’를 개최했다.
 
이번 컨퍼런스에서 식품의약품안전처 박재현 선임연구관은 ‘Regulatory perspective on managing nitrosamine impurities(니트로사민 불순물 관리에 대한 규제 관점)’이라는 주제로 세션을 이끌면서, 니트로사민 불순물에 대한 국내 현 주소 및 향후 방향성에 대해 발표했다.
 
지난 2018년 7월 발사르탄을 시작으로 의약품 내 니트로사민 불순물 검출이 지속적으로 이루어지고, 최근 새로운 변이원성 불순물이 검출되면서 식약처는 지난 2019년 11월 제약업계에 의약품 내 니트로사민 불순물 발생 가능성이 있는 평가 품목에 대해 자체적 시험검사를 실시, 올해 5월 31일까지 그 결과를 제출하도록 요청한 바 있다. 이에 제약업계는 내년 5월 31일까지 제품에 대한 최종 허가 변경 및 저감화 조치를 진행해야 한다. 시간이 더 필요한 업체의 경우 식약처와 상의하면 된다.
 
이날 박재현 연구관의 발표에 따르면 니트로사민 불순물 관련 지속적인 문제점이 일고 있다. 박 연구관은 “최근 NDMA 등의 니트로사민류 외에도 NDSRI와 같은 주성분과 유사 구조인 리트로사민류가 많이 보고되고 있다”며 “주요 원인으로 DP 제조과정이나 보관상태에서 부형제와 API의 불순물이 반응해 NDSRI가 생성되는 것으로 알려져 있다”고 말했다.
 
이어 “의약품에 함유된 N-니트로사민류는 전 세계적 이슈인 만큼 의사소통 및 상호 정보교환이 중요한데, 개별 품목에 대한 비밀 및 지역별 제약 상황 차이로 인해에 정보 교환이 어렵다”며 규제 당국간의 정보 교환이 쉽지만은 않다고 설명했다.
 
식약처에서는 의약품 내 N-니트로사민류 관리를 위해 △의약품관리과 △의약품연구과 △의약품심사과 등을 운영하고 있다.
 
관리과에서는 업계에서의 자율적으로 조치들을 취할 때 발생할 수 있는 위험 평가나 시험 검사에 관한 행정 지시를 요청한다. 그 외에도 전 세계적으로 새로운 니트로사민류가 검출됐다는 정보를 입수했을 때, 새로운 정보를 국내 업계에 다시 요청하는 관리 시스템 역할을 담당하고 있다.
 
연구과에서는 주로 니트로사민류를 검사를 할 수 있는 검사법에 대해 연구해 관련 내용을 국내 업계에 제공하는 역할을 담당하고 있다. 박재현 연구관에 따르면, 내년에는 저감화에 관한 연구도 함께 진할 예정이다.
 
심사과는 ‘니트로사민 불순물 평가 팀’을 자체적으로 구성해 운영하고 있다. 평가 팀은 업계에서 자율적으로 제출하는 1회 섭취 허용허용기준 설정 및 타당성을 검토하고 시험결과를 검토해 불순물 위험성을 평가하고 있다.
 
아울러 식약처에서는 지난 7월 ‘의약품 중 변이원성ㆍ발암성 불순물 안전관리 가이드라인, 불순물 중 ‘니트로사민류’를 중심으로’라는 이름의 가이드라인 배포했다.
 
가이드라인에서는 의약품 중 불순물 검토 등과는 별도로 제약사는 활용 가능한 과학기술 등을 활용해 원료의약품 합성공정 및 완제의약품 제조공정 등을 면밀히 검토해 불순물 생성의 잠재적 원인 및 발생 가능성 등을 평가해야 한다고 명시하고 있다.
 
박 연구관은 “DP에 대해서 확인시험을 실시하되 불순물의 원인이 DS인 경우 API에 대한 시험도 실시해야 한다”며 “가능성 평가를 통해 유사한 수준의 불순물이 예상되는 대표 배치(Batch)를 선정해 검사를 진행해야 한다”고 말했다.
 
이어 “대표 배치 선정 시 원재로, DS, DP, 주요 변경사항 등을 고려해 1년에 3개 이상의 배치를 선정해 시험해야 한다”고 설명했다.
 
니트로사민 불순물이 검출됐다면, 업체는 식약처에 즉각적으로 보고해야 한다. 보고 시, 불순물에 대한 원인 분석 자료, 1일 최대 투여량 기준 검출량(ppm), 1일 권장 섭취량 등을 포함해 보고하면 되는데, 가능하다면 위험 완화 계획도 포함해 보고하면 된다.
 
박 연구관은 “현재 업계에서 자체적인 평가가 이루어지고 있고, FDA와 EMA의 허가 후 변경 기간이 내년 10월까지이기 때문에 2023년까지는 지속적으로 새로운 주성분 유사 구조의 니트로사민류가 쭉 보고될 것으로 예상된다”며 “아울러 니트로사민류가 가지고 있는 발암성 실험 데이터가 적다 보니 AI 하루 허용량 제한을 정하는 것에도 어려움이 존재한다”며 현재 니트로사민 불순물 관에 관한 고충도 설명했다.
 
그는 이어 “에임즈(Ames) 음성 데이터를 바탕으로 발암성이 없다고 제시하는 경우들이 종종 있는데, 실제 에임즈가 음성이라도 발암성을 가지고 있는 니트로사민류가 존재하고, 시험 조건에 대해 확인해야 하는 것들이 아직 많다 보니 결론을 내리기가 어려운 부분들이 아직 존재한다”며 “아울러 세계 각국마다 검출되는 니트로사민류의 종류가 다를 수 있고, 각국의 업체 및 규제기관마다 가지고 있는 기밀성이 존재하기 때문에 국제 조화를 이루기가 쉬운 환경은 아닌 상태”라고 덧붙였다.
 
마지막으로 “앞으로 완제에서 지속적으로 보고되는 니트로사민류를 어떻게 줄일 수 있는지에 관한 연구가 국내에서도 더 많이 이루어져야 할 것이며, 이를 위해서는 업계와 식약처의 협력 및 소통이 반드시 필요하다”고 강조했다.